王建华访谈 | NASH新药研发：道阻且长，终闻花香
非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为世界上最流行的肝脏疾病，由肝脏中多余脂肪的积累引发，与慢性肝炎和肝细胞损伤有关，可导致纤维化，最终导致肝硬化和肝癌的发生，是终末期肝病和肝移植的主要原因之一，全球发病率约为25％。
NAFLD的病理谱 | NAFLD包括不同严重程度的疾病，从单纯的脂肪变性（steatosis），到以肝细胞死亡、炎症以及纤维化病变为特征的更晚期的疾病。据估计，全球约有25%的人患有某种形式的NAFLD，而在接受肝活检的NAFLD患者中，高达60%的患者存在NASH。约41%的NASH患者存在可检测的纤维化，而22%的晚期纤维化患者会发展为肝瘢痕，即肝硬化（cirrhosis）。最后，~2%的肝硬化患者可能在3年内发展为肝细胞癌(HCC)。（来源：Nature Reviews Endocrinology）
非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）是NAFLD的严重类型，被定义为5％以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤（ballooning），伴或者不伴纤维化。尽管预估全球成人NASH发病率高达2%-12%，但目前该疾病几乎无药可治（仅一款PPARα/γ双重激动剂在印度获批上市），有着巨大的未满足临床需要，迫切需要开发有效的治疗方法来解决这一全球健康问题。
事实上，自1980年被提出以来，针对NASH的药物研发已经开展了几十年，但大量的项目“倒”在了临床开发阶段，NASH也因此成了新药研发重灾区之一。然而，尽管临床试验失败的负面消息不断、一些热门靶点临床开发遭遇滑铁卢以及被行业寄予厚望的“明星项目”（如奥贝胆酸）上市受挫，但仍旧有一批公司在NASH新药研发之路上继续前行。
FGF21类似物
7月8日，美国Akero公司的研究团队在Nature Medicine杂志上公布了其长效Fc-FGF21融合蛋白efruxifermin（FGF21类似物）治疗NASH安全性和有效性的数据（临床前和临床数据表明，FGF21具有抗纤维化、改善代谢状态的功能，以及治疗NASH的潜力）。研究结果显示，肝硬化前NASH患者（pre-cirrhotic NASH patients，F1至F3期纤维化）接受efruxifermin治疗16周后，肝脏脂肪显著减少，纤维化获得逆转。据悉，这是首个证实FGF21类似物能够使纤维化消退的临床证据。
具体来说，代号为BALANCED的随机、安慰剂对照临床研究（NCT03976401）招募了80例NASH患者，以1:1:1:1的比例接受安慰剂或三种不同剂量的efruxifermin治疗（28mg、50mg、70mg；每周皮下注射，持续16周）。分析结果显示，研究达到了主要终点，即在第12周测量肝脏脂肪分数相比基线的绝对变化。接受efruxifermin治疗的患者48%达到了正常的肝脏脂肪水平，而安慰剂组只有5%患者达到了正常的肝脏脂肪水平（HFF≤5%）。肝脏脂肪的减少与肝损伤和纤维化标志物的显著减少有关。与这些观察结果一致的是，治疗16周后，50%基线时显示F2/F3期纤维化的接受efruxifermin治疗的患者实现了two-stage的纤维化消退。此外，efruxifermin组的患者的甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇和糖化血红蛋白水平显著改善，并有降低体重的趋势，这反映了efruxifermin对全身代谢的潜在有益影响。
此外，研究显示，efruxifermin普遍耐受性良好，有两个严重的不良事件，其中一个发生在给药前。Efruxifermin组最常见的不良事件是1级或2级胃肠道事件。
值得一提是，BALANCED还纳入了30例晚期(F4)肝硬化NASH患者开展扩展队列研究。此前发布的数据显示，efruxifermin在这类患者中也能起到改善纤维化的作用。综合这些数据表明，efruxifermin具有单药治疗NASH的潜力。
GLP-1类似物
另一款在最近备受关注的NASH潜在大分子疗法是GLP-1受体激动剂司美格鲁肽。司美格鲁肽是一款人类GLP-1类似物，能起到GLP-1受体激动剂的作用，已获批上市的适应证包括2型糖尿病和肥胖。去年，诺和诺德公布了该药治疗NASH患者的IIb期临床试验结果（NCT02970942，230名NASH伴F2/3纤维化患者）。0.1mg QD、0.2mg QD、0.4mgQD的司美格鲁肽治疗效果均显著优于安慰剂，其中司美格鲁肽0.4mg QD组有59%的患者实现NASH缓解且纤维化无恶化，而安慰剂组只有17%（P＜0.001）。目前，司美格鲁肽治疗NASH的III期临床试验正在进行中，计划纳入1200例NASH伴F2/3纤维化患者，主要研究终点为治疗72周的NASH缓解或纤维化改善的患者比例。司美格鲁肽治疗NASH先前已获FDA授予的突破性疗法认定，且今年3月该药治疗NASH获CDE拟突破性疗法认定。
值得一提的是，诺和诺德也在开发多项治疗NASH的司美格鲁肽联合疗法，包括与另一巨头吉利德的FXR激动剂cilofexor以及ACC抑制剂firsocostat联合，相关IIb期临床正在进行中（小贴士：FXR在肝脏脂肪代谢中起到重要作用，ACC是脂肪从头合成过程中的限速酶）。
THR-β激动剂
除了大分子疗法，近期一些NASH潜力小分子候选药物也披露了积极的临床数据，包括业界认为有非常大上市希望的THR β激动剂resmetirom （MGL-3196，每日口服一次）。Resmetirom已处于III期临床开发阶段，6月25日，其开发商Madrigal Pharmaceuticals在欧洲肝脏研究协会年会上宣布了其正在进行的MAESTRO-NAFLD-1 III期研究的开发标签部分的阳性临床数据。公司称，最新获得的数据继续表明，remetirom是NASH患者有希望的治疗选择。
在这项正在进行的MAESTRO-NAFLD-1 III期研究中，一系列非侵入性标志物和成像被用于诊断和监测NASH。Madrigal的CMO兼研发总裁Becky Taub医学博士表示：“肝脏脂肪、肝纤维化、肝损伤和炎症生物标志物的非侵入性测量的改善，以及包括LDL在内的导致动脉粥样硬化的脂质水平的改善，进一步支持了resmetirom治疗NASH患者的潜力。”
具体来说，利用非侵入性测量，Madrigal证明：1）在接受52周治疗的非肝硬化NASH患者（n=115）中，每天口服100 mg resmetirom安全且耐受性良好；2) 在接受52周resmetirom治疗的非肝硬化NASH患者中, 影像学和/或血液水平测量显示，患者肝脏脂肪、纤维化、肝细胞损伤和炎症快速和持续降低（主要影像学表现总结如上表），且导致动脉粥样硬化的脂质（atherogenic lipids）水平降低；3）在接受24周治疗的well-compensated的肝硬化NASH患者中，resmetirom也安全且耐受良好，并降低了肝脏脂肪、肝酶、纤维化标志物和导致动脉粥样硬化的脂质。
MAESTRO-NAFLD-1研究中，唯一观察到的发生率超过5%的不良事件是在治疗前两周粪便频率短暂增加（~10%）和COVID感染(6.8%)。在整个试验中，未观察到关键甲状腺轴的改变或对生命体征的不良影响。
Madrigal在公告中强调，除了进一步证实resmetirom的安全性和治疗潜力，MAESTRO-NAFLD-1研究还为业界提供了越来越多的证据，表明非侵入性检测可能使我们能够准确诊断NASH。
FXR激动剂
除了THR β激动剂resmetirom 收获好消息，6月14日，拓臻生物（Terns Pharmaceuticals）也公布了其NASH小分子候选药物FXR激动剂TERN-101的IIa期LIFT临床试验的阳性顶线结果。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组IIa期临床试验，旨在在100例推测的非肝硬化NASH成人患者中，评估口服5 mg、10mg和15 mg剂量的TERN-101片的安全性、耐受性、疗效和药代动力学。
研究结果显示，在LIFT试验中，TERN-101普遍耐受良好，在各治疗组中不良事件(AEs)发生率相似。所有治疗相关不良事件（treatment-related adverse events）均为轻度/中度，且没有明显的剂量关系。没有治疗相关严重不良事件，没有患者因任何不良事件（包括瘙痒）而停用TERN-101。与安慰剂组相比，5 mg和10 mg TERN-101治疗组未观察到LDL胆固醇产生变化，仅15 mg治疗组观察到显著的LDL变化。
LIFT研究还评估了NASH的多个疗效生物标志物，包括校正T1 (cT1)、MRI-PDFF和ALT。cT1是一种与临床结果相关的肝脏炎症和纤维化的影像学标志物。所有剂量组患者的cT1在第6周时显著下降。与安慰剂组相比，在第12周，5mg和10mg治疗组有相当比例的患者cT1得到了至少80msec的改善。MRI-PDFF是测量肝脏脂肪含量的成像标记物。在第12周，MRI-PDFF的平均相对变化分别为-8.4%(安慰剂组)、-15.1%(5 mg剂量组)、-19.7% (10 mg剂量组)和-12.9% (15 mg剂量组)。与安慰剂组相比，10mg和15mg剂量组的MRI-PDFF在第6周的平均相对变化显著，但MRI-PDFF变化在第12周时无统计学意义。第12周时ALT的平均百分比变化为-5.3%(安慰剂组)、-2.6% (5mg剂量组)、-18% (10 mg剂量组)和-13.2% (15 mg剂量组)。
“NASH是一种复杂的、多层面的疾病，因此很难只用一个目标来治疗这种疾病。LIFT 研究的数据是令人兴奋的, 因为我们看到了与疾病严重程度相关的关键非侵入性检测的改善，以及引人注目的安全性特征——没有患者因副作用而停止治疗。这些结果进一步表明，TERN-101作为一种多模式疗法，有希望治疗NASH的多个方面。“加州大学圣地亚哥分校医学院Rohit Loomba博士说道。
拓臻生物总裁兼CMO Erin Quirk博士表示，他们认为，TERN-101有潜力成为NASH治疗方案的有效组成部分。基于这些积极结果，公司计划在2022年上半年开展TERN-101联合另一款在研NASH疗法TERN-501（一款THR-β激动剂，目前处于I期临床）的临床试验。
专家访谈
事实上，随着世界范围内肥胖和2型糖尿病的流行，NAFLD及NASH的患病率成比例上升，造成了日益加重的疾病负担。正如今年国际NASH日（International NASH Day）的主题所言，NASH正在危及全球。
那么，全球数亿的NAFLD患者目前主要的治疗方式是什么？NASH新药研发为何失败率高？目前面临的挑战有哪些？未来3-5年，有哪些NASH药物有望敲开上市大门？近日，在首届BioChina大会上，医药魔方Pro有幸就这些问题采访到了中国NASH新药联盟主席、深圳博瑞医药总经理王建华博士。
医药魔方Pro：NASH患者目前主要的治疗方式是什么？
王建华：目前来说，FDA、EMA以及NMPA均还未批准任何一款针对NAFLD和NASH的药物上市，这类患者的治疗主要依靠生活方式干预和一些上市药物的OFF-LABEL治疗，比如FDA推荐维生素E和吡格列酮等。但在国内医生推荐维生素E和吡格列酮还有顾虑，主要是考虑疗效和副作用。维生素E治疗NASH病人剂量过大（800 IU 每天），符合国内维生素E剂量治疗NASH的临床试验正在进行中。还有一些降脂药、降糖药或者保肝抗炎类药物对NAFLD和NASH患者并存的血脂紊乱、糖尿病和肝脏炎症可能有一定的效果。
医药魔方Pro：NASH新药研发目前面临哪些挑战？
王建华：自NASH被提出以来，围绕这类疾病的药物研发一直困难重重。这两年，又接二连三有II期、III期临床试验失败。临床开发屡屡折戟给NASH新药研发带来的最直接挑战是人和钱的流失，有些公司选择退出NASH这一领域，有些投资人对NASH项目拒之千里。
除了“外在”挑战，NASH新药研发也面临着多个“内在”挑战：1）首先，目前科学界和工业界对这类疾病的理解（包括致病机制、疾病亚型分类、患者异质性等）还有很多不足。这对于发现有效的靶点和开展更合理的临床试验带来了非常大的阻碍。目前绝大多数NASH临床试验的受试者招募采用的是“非精准化”方案，从临床数据的反馈来看，这对于NASH这类异质性很强的疾病来说，显然是不合适的，需要基于更加明确的疾病亚型分类来设计更合理的患者入组标准。2）其次，现有NASH动物模型无法模拟或者表现人类NASH疾病的主要特性，包括遗传因素、饮食方式、代谢以及肝脏病理特征等。3）第三，除了肝脏穿刺尚缺乏有效的非侵入替代性诊断指标。4）最后，NASH病因复杂、多样，且通常合并多种功能紊乱互为因果，想靠单药解决所有问题的可能性不大，因此如何设计和开发出具有科学依据的有效联合治疗也是该领域面临的挑战。结合NASH临床试验时间长、患者可及性存在问题、试验投入大等因素，综合来看，NASH新药研发仍道路曲折。
医药魔方Pro：国内外在NASH新药研发方面有哪些差距？
王建华：目前来说，国内的NAFLD以及NASH药物研发才刚刚起步不久，从靶点发现，到临床试验的开展，到资本的投入，与国外都有着较大的差距。举例来说，国内大多数靶点都是Fast Follow，原创性较强的靶点和新药很少。在临床开发方面，国外已有多个品种进入III期临床，即便一些失败了，但也获得了宝贵的经验，能够帮助进行更好的临床试验设计，而国内目前备受关注的一些项目最快处于II期临床。
为了助力国内NASH新药尽快与国际接轨，形成自己的优势，2019年7月，“中国NASH新药联盟”（China NASHNew Drug Alliance）正式成立，目前已有几十家企业的规模。联盟已经开展和继续开展的工作希望能够一方面加强NASH疾病的科普和宣传，促进更多科学家、企业了解并重视这一领域，推动国内NASH的基础研究和新药靶点发现；另一方面，联盟希望能够借助更加深入的内外部交流，追踪并学习国际上的领先NASH新药进展，帮助国内NASH新药开发理念和能力的国际接轨；此外，联盟通过建立一个涵盖科学家、企业家、投资家和医生的闭环组织，期望打造国内NASH药物研发的完整生态，不管是早期靶点的发现，还是临床试验设计和开展，都做出自己的特色，比如联合肝病KOL共同建立更加完善或者独特的NASH临床试验策略，加速中国NASH新药在国内外获批上市。令人欣喜的是，联盟部分企业重点项目进展顺利，如君圣泰NASH新药HTD1801已经进入美国IIb期, 众生睿创NASH新药ZSP-1601正在国内开展IIa期临床研究。
医药魔方Pro：在您看来，NASH新药研发失败率极高的原因是什么？
王建华：目前II期以上NASH新药管线有三分之一失败。失败靶点主要分为无药效和副作用两大类。比如无效靶点Galectin-3抑制剂、ASK1抑制剂等无纤维化改善；奥贝胆酸有纤维化改善但有明显瘙痒和LDL升高副作用，PPARδ激动剂有界面肝炎。实际上，任何疾病领域新药研发都面临着较高的失败率，具体来说，以下几个方面可能与目前呈现出的NASH新药研发失败率高相关：1）靶点和机理相关性；2）NASH患者用药阶段肝脏病理差异化以及进展速度不一致性；3）某些靶点临床试验主要终点的合理性；4）临床试验是否开展生活方式一致性管理等。
值得一提是，2020年2月，以悉尼大学Mohammed Eslam教授、Jacob George教授以及弗吉尼亚联邦大学Arun J. Sanyall教授为代表的国际脂肪肝专家小组在Gastroenterology发表文章，建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fattyliver disease, MAFLD)，并强调MAFLD（包括NASH）的诊断应以代谢功能障碍为基础。这篇文章指出，迄今为止，大部分NAFLD治疗药物的后期临床试验疗效不佳甚至失败，部分反映了现阶段对该疾病和靶点定义的不准确、对疾病异质性理解的缺乏。
今年5月，国内肝病学会60多位专家联名在Journal of Hepatology发表共识支持这一命名。也就是说，越来越多的同行开始认同 NAFLD不仅仅是肝病，而是一种涉及全身代谢疾病的肝脏表征。这一变革将推动科学家们开展更有针对性的基础研究（如MAFLD亚型研究、基于不同亚型的新靶点研究、相关动物模型的开发等）以及在开展临床试验时对患者进行更精细的分类，从而实现更精准、个性化的治疗，最终提高新药研发成功率。
医药魔方Pro：您认为，未来3-5年，NASH领域会取得哪些突破？
王建华：展望未来3-5年，预计NASH新药领域会在多个方面取得突破：1）首先，大概率会有新药获批上市，奥贝胆酸（FXR激动剂）如果能够解决瘙痒和升高低密度胆固醇的副作用，可能会成为NASH患者首批可用药物之一，其他具有上市潜力的候选药物还包括甲状腺激素受体激动剂、FGF21类似物以及GLP-1受体激动剂(如司美格鲁肽)。一个值得关注的趋势是，大分子有逆袭小分子的可能。2）由于目前大量的临床试验在评估NASH联合疗法，因此，未来几年，是否有联合治疗方案能够带为NASH治疗带来更大的突破非常令人期待。3）随着多国专家认同将NAFLD更名为MAFLD，且对这类疾病的科学认知越来越高，未来新靶点的发现，临床试验设计的优化（如终点设置优化）会进一步加速。4）鉴于非侵入诊断NASH替代侵入性肝穿的必要性，期待会有相对可靠的biomarker作为主要终点获得监管机构认可。5）人源化的肝脏NASH类器官和肝脏芯片可能逐渐取代动物模型并获得更好的临床相关性。总体来说，我相信，随着一个又一个突破的到来，“NASH新药人”定会迎来春暖花开。
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