柳暗花明又一村：托伐普坦，利尿药物的新选择

在上一篇文章中《利尿剂抵抗？Say No More 利尿剂》中，我们通过结合具体病例阐述了新药托伐普坦与传统利尿剂，在顽固性心源性水肿以及利尿剂抵抗时机制的差别，总结出托伐普坦在某些方面具有相关优势，但是托伐普坦作为最近新上市的新药，究竟怎么用呢？本期我们通过结合指南以及相关研究，循证阐述托伐普坦在各种情况下的应用。

一

托伐普坦与传统利尿剂

1.新的心力衰竭指南已推荐托伐普坦

2014年我国心力衰竭诊断与治疗指南中关于慢性心力衰竭常用利尿剂及其剂量如表1所示，托伐普坦也已被写入我国心力衰竭指南之中，并指出顽固性水肿以及低钠血症患者疗效显著。

表1：慢性HF-REF常用利尿剂及其剂量

注：a吲达帕胺是非噻嗪类药物；b与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（AR）合用时的剂量，c不与ACEI或ARB合用时剂量。

2.托伐普坦的适应症及用法用量

适应症：

①低钠血症

托伐普坦适用于临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症（血清钠浓度＜125mEq/L，或低钠血症不明显但有症状并且限液治疗不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的患者。

②心力衰竭引起的体液储留

用于袢利尿剂等其他利尿剂治疗效果不理想的心力衰竭引起的液体潴留。

用法用量：起始剂量为15mg，每日1次，建议清晨服用。

3.托伐普坦与袢利尿剂对比

托伐普坦与传统利尿剂相比较除尿量增加相同外，也有许多不同（表2），首先成分不同，托伐普坦排出的尿液中自由水含量更多，平衡减少细胞外液和细胞内液。托伐普坦能维持血管内容量，故对血压、心率等没有影响。而呋塞米会导致血压下降、心率增快、心律失常发生率增高。托伐普坦对低钠患者血钠升高，而对血钠正常患者影响不大。对血钾影响也不大。而呋塞米以排电解质为主，故会导致低钠和低钾。托伐普坦改善肾功能，而呋塞米使肾功能恶化。托伐普坦不激活神经激素，而呋塞米会激活神经体液系统。

表2：托伐普坦与传统利尿剂区别

二

托伐普坦的具体应用

1.高容量性低钠血症

高容量性低钠血症时因为水、钠潴留会出现水肿症状。托伐普坦作为血管加压素V2受体拮抗剂，通过组织血管加压素与V2受体集合，从而促进自由水的排泄，保持Na 稳定，因此针对于心源性水肿伴低钠血症中的治疗上，托伐普坦有明显优势。

2017年《Indian Journal of Anaesthesia》上发表了一篇对比托伐普坦与高渗盐水治疗术后低钠血症的临床研究中，发现口服托伐普坦和3%高渗盐水在48小时纠正低钠血症均有效，但口服托伐普坦的患者72小时后的血钠水平显著增高。在托伐普坦的SALT-1和SALT-2研究中，给予448例正常容量性或高容量性低钠血症患者口服托伐普坦或口服安慰剂治疗30天，托伐普坦从第4天开始显著增加血钠浓度，图1为对比托伐普坦4天至30天血钠浓度变化，说明托伐普坦可以显著升高低钠血症患者（包括心力衰竭、肝硬化以及SIADH）血钠水平；另有研究显示心力衰竭伴低钠血症患者中有4.96%住院患者应用托伐普坦，其中重症监护室使用率较高，占应用人数的30.46%，另外，值得强调的是使用率随住院时长的增加而升高，说明及早应用托伐普坦对长期预后有帮助。结合我国适应症可以看出心力衰竭伴液体潴留患者即使没有低钠血症，也是适应症范畴。

图1：托伐普坦显著升高低钠血症患者（包括心衰、肝硬化以及SIADH）血钠水平。

美国心衰指南针对住院患者容量负荷较重，包括心力衰竭伴严重持续的低钠血症，尽管尽最大化限水和药物指导性治疗（GDMT guideline-directed medical therapy），血管加压素拮抗剂在短期内可考虑提高血钠浓度、低钠状态。美国低钠血症诊断、评估和治疗专家小组建议（Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hyponatremia: Expert Panel Recommendations）中针对心力衰竭伴低钠血症患者托伐普坦应从15mg/d的起始剂量逐渐加量至30-60mg/d，以达到血钠浓度目标值。治疗应持续到血钠恢复正常，或症状缓解，或血钠浓度不再限制利尿剂的使用。并强调普坦类药物治疗2-4周后应暂停使用，以观察是否需要长期治疗。

2. 肾功能不全

托伐普坦在利尿的同时不刺激神经激素，不会激活RASS系统，不损伤肾功能，因此肾功能减退不是普坦类药物的禁忌症，但是值得强调的是当血清肌酐浓度＞2.5mg/dl时，普坦类药物的药效会减弱。

但是日本人木村及其团队研究发现，老年急性失代偿心力衰竭患者早期加用托伐普坦较呋塞米增量能保护肾功能，可以减少肾功能恶化的发生率，对肌酐尿素氮影响较小，对血压影响小。神奈川及其团队开展的托伐普坦应用与心力衰竭合并肾损害的研究（K-STAR）是一项多中心、开放、随机、对照的前瞻性临床试验，得出即使是充血性心力衰竭伴正常血钠合并肾功能不全的患者在早期治疗阶段，与呋塞米加量相比，托伐普坦加用呋塞米可有更大的利尿效果。同时值得强调的是在2016年《Circulation Journal》一篇研究发现，在非利尿剂抵抗及肾功能正常的心力衰竭患者呋塞米的加量会影响心力衰竭的远期预后，基于此托伐普坦与呋塞米头对头研究显示托伐普坦 呋塞米加量组（60mg/d）效果与托伐普坦 呋塞米减半组（30mg/d）尿量与体重减轻相似，但呋塞米减半组对肾功能影响较小，基于以上两项研究可见，在心力衰竭早期加用托伐普坦可减少呋塞米应用，不仅可以保护肾功能，同时可以更好的改善心力衰竭患者预后。

3.肝硬化腹水

在日本进行了一项多中心、开放研究，入选18例肝硬化伴持续腹水和/或下肢水肿的患者，入选患者在常规治疗基础上加用托伐普坦15mg/d，持续3天，如腹水和水肿消失则停用药物，若症状仍然存在，则在4-6天服用托伐普坦30mg，第6天重复以上的评估过程，对于仍有腹水及水肿患者递增至60mg。图2为托伐普坦随时间的应用，可降低肝硬化患者的腹围和体重。在我国适应症明确只有肝硬化腹水伴低钠血症时才是适应症范畴。

图2：托伐普坦显著降低肝硬化患者的腹围和体重

在2012年《肝衰竭诊治指南》中针对低钠血症及顽固性腹水临床上传统补钠方法不仅疗效不佳，反而易导致脑桥髓鞘溶解症。而托伐普坦做为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可以通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄。同时美国低钠血症诊断、评估和治疗专家小组建议中，在肝硬化低钠血症对于限制入液量后血钠仍不能维持在130mmol/L的患者，可给予普坦类药物，但是只有当获益大于肝功能恶化的风险时，如终末期肝病和肝移植术前准备期间出现严重低钠血症，才建议使用托伐普坦。

最近FDA针对托伐普坦导致肝损伤、常染色体显性多囊性肾病（ADPKD）患者使用托伐普坦的有效性、安全性和治疗结果等问题发出警告。这一警告基于一项关于ADPKD患者参与的为期3年的临床试验，有专家发现3名患者发生的可逆性黄疸和转氨酶升高与托伐普坦的应用有关。此外托伐普坦组有4.4%（42/958）的ADPKD患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高至超过正常。因此在2013年FDA宣布：“如果患者出现肝损伤的迹象，应停止使用托伐普坦。托伐普坦的连续使用不能超过30天，并不能再用于肝硬化在内的肝病患者”。

三

应用托伐普坦你应知道

①不能紧接在其他治疗低钠血症方法后应用普坦类治疗，尤其是应用3%氯化钠之后；

②治疗最初24～48h不限制液体摄入量，如果限制液体量会使血钠纠正过快，且开始治疗的最初24～48h应多检测血钠浓度；

③严重的有症状的低钠血症应接受3%氯化钠治疗，这比普坦类药物纠正血钠更加快速有效。没有足够的证据支持普坦类药物在重度（Na ＜120mmol/L）低钠血症中的应用，这类患者应慎用并加强监测；

④服用托伐普坦时，应注意其不适当应用导致渗透性脱髓鞘综合征（ODS）、高钠血症及其对患者患者日常生活的影响，如果发生了过度纠正，应按慢性低钠血症过度纠正治疗，使血钠降至安全范围；

⑤注意其他的不良反应，如肝损伤，有潜在的肝功能异常的均是相对禁忌症，超过1周应用需要检测肝功能，如果怀疑肝损伤时由托伐普坦引起，应停止用药；

⑥肾功能不全不是相对禁忌症，无需调整用药，但是其疗效降低；

⑦注意托伐普坦与其他药物的相互作用，如与酮康唑合用可显著增加托伐普坦的暴露量、与地高辛合用时增加地高辛的暴露量等。

四

讨论

1.老年急性失代偿心力衰竭患者早期加用托伐普坦较呋塞米加量能保护肾功能，可以减少肾功能恶化的发生率，对肌酐尿素氮影响较小，对血压影响小。

2.针对托伐普坦是否建议长期应用众说纷纭，因此需要临床医生根据患者病情决定是否需要长期应用。如果停药超过30天后患者再次出现明显的低钠血症症状，或者低钠血症再次限制了一些可减轻心衰充血症状药物的足量使用，可以重新使用普坦类药物。

3.应用普坦类药物最常见的不良反应为口干、口渴，也可以出现高钠血症及肝损伤，在应用托伐普坦利水作用显著的患者需警惕出现高钠血症，建议三天内复查血清钠氯水平；若应用过程中怀疑出现肝损伤，建议停药观察，若确诊为托伐普坦引起肝损伤，建议停药。

4.已有研究显示，托伐普坦并非局限于心力衰竭伴低钠血症患者，在心力衰竭早期，或限液治疗不佳时即使没有低钠血症也建议应用，并可缩短住院时间。

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