双平台运行，Repertoire如何让T细胞改头换面？【Flagship投资案例】
当T细胞识别出癌症抗原或病毒感染细胞时，T细胞就会被激活，成为一种有效的免疫药物。Repertoire公司相信，利用T细胞的力量会成为生物技术和免疫学的下一个突破点。
Repertoire通过DECODE平台解读T细胞免疫机制，DEPLOY平台改造T细胞。双平台运行，能否给免疫疗法带来新突破？
生物技术公司Cogen、Torque合并而成，解读、改造T细胞效果翻倍
2020年3月12日，Flagship Pioneering宣布推出Repertoire Immune Medicines公司，这是一家生物技术公司，利用人类免疫系统的治疗能力来预防、治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病。
在Repertoire成立之初，Flagship追加了2.2亿美元的新投资。
这家新公司是由两家初创生物技术公司合并而成，分别是2017年成立的Cogen Immune Medicine和2015年成立的Torque Therapeutics。此前，两家公司都曾在免疫疗法领域活跃，研究免疫系统保护人类不受疾病侵害的作用机制。
Cogen致力于开发T细胞分析技术，解读人类免疫系统是如何满足患者需求的，在临床试验中利用其专有的Cogen引擎来推动药物开发工作。Torque研发新型的细胞免疫疗法，通过自主创建的Deep-Priming平台，可对癌症患者体内的免疫细胞进行深度改造。
从2019年开始，两家公司就在考虑合并为一家新的公司。这是免疫疗法中不同领域的结合，在早期发现中，利用Cogen的免疫解码平台对细胞进行深入了解；在后期研发中，利用Torque的免疫肿瘤学平台，对T细胞进行特殊操作，开发新型的免疫疗法。
为此，Repertoire打造了两个平台。一个是DECODE发现平台，解读免疫突触，这是靶向抗原特异性细胞免疫的基础，学习保护人类免受疾病侵害的免疫代码，根据它们对特定致病抗原的反应来检测和分离出相关的T细胞；一个是DEPLOY部署平台，利用免疫相关知识来克隆T细胞，设计出治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病的新型免疫药物。
Repertoire公司首席执行官John Cox曾说过，一加一要远远大于二。
首席执行官John曾带领一家新企业创造了10亿多美元的营收
Repertoire公司首席执行官John Cox曾任Torque Therapeutics的首席执行官，并推动了该公司与Cogen Immune Medicine的合并。在加入Repertoire之前，他于2017年开始领导Biogen的分拆子公司Bioverativ。
他将这家公司从一家拥有两种治疗A型和B型血友病药物的新企业打造成为一个营收超过10亿美元的全球性组织，之后在2018年被医药健康企业赛诺菲以116亿美元的价格收购。
从2020年9月起，Anthony Coyle博士担任Repertoire的研发总裁，他在药物研发方面拥有超过25年的经验，横跨学术界、早期生物技术公司和全球制药机构。Anthony曾是辉瑞公司的高级副总裁兼首席科学官，他发起了辉瑞公司的治疗创新中心（CTI）。此外，他撰写了共200多篇同行评审的出版物，拥有13项已颁发的美国专利和30多项已发表的专利申请。
2020年3月25日，JDRF T1D基因宣布向Repertoire公司投资，具体金额不详。
Repertoire利用DECODE平台解读免疫突触
利用DECODE平台，研究人员能够描绘出免疫突触的全貌，分析TCR（T细胞受体）如何识别各自独特的抗原，了解哪些T细胞看到了个体MHC（主要组织相容性复合物）中的哪些抗原。
APC（抗原呈递细胞）在处理完疾病相关抗原后，将其呈递给T细胞。TCR（T细胞受体）识别后，T细胞被激活。我们的身体每天都在抵御致病抗原时发生这种情况。想要利用这种力量需要深入了解激活它们的代码，而这种代码是由免疫突触决定的。
来源：Repertoire官网
免疫突触是APC和T细胞相互作用，在细胞与细胞接触部位形成的一个特殊结构。T细胞与APC表面粘附分子之间通过受体－配体相互作用得以紧密接触，形成了一个瞬时性结构，该结构以TCR-MHC-抗原肽三元结构为簇状中心，周围环形分布着粘附分子，称之为免疫突触。
免疫突触定义了T细胞和APC之间的相互作用，其中抗原肽在MHC I/II的背景下显示，并被TCR识别。TCR是T细胞表面的特异性受体，负责识别由MHC所呈递的抗原。TCR的主要功能就是在识别特异性抗原后激活T细胞。
每个T细胞都会发展出自己的TCR，针对特定的抗原具有特异性反应。T细胞会不断扫描人体内的其他细胞以寻找对应的抗原，T细胞识别到相应抗原后激活，可以直接杀死受感染的宿主细胞，激活其他免疫细胞，以及调节免疫反应。
APC是能够摄取、加工处理抗原，并将处理过的抗原呈递给T细胞的一类免疫细胞。外源性抗原与APC结合、内化，形成内体。在吞噬溶酶体酸性环境中被降解成多肽，少部分多肽与MHC分子结合，形成抗原肽-MHC分子复合物。
抗原肽一般指具有免疫原性的多肽或抗原衍生肽。MHC指主要组织相容性复合体，是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。
对于外源性抗原，抗原肽与MHC-II类分子结合，形成抗原肽-MHCII类分子复合物。复合物在APC表面表达，可以被CD4+T细胞识别。CD4-T细胞是一种重要的免疫细胞，能够指挥身体对抗微生物。
对于内源性抗原，抗原肽与MHC-I类分子结合，形成抗原肽-MHCI类分子复合物。复合物在APC表面表达，可被CD8+T细胞识别。CD8+T细胞常在活化后分化成CTL（细胞毒性T细胞），能够特异性杀伤靶细胞。
免疫突触相当于告诉T细胞变得有毒并杀死受感染组织的免疫代码。这一结构的形成有助于T细胞分辨潜在的抗原，提高了TCR与MHC-抗原肽复合物之间的亲和力，从而启动了T细胞的抗原识别和激活。
通过DECODE平台，研究人员首先确定被TCR识别的APC上，MHC-I和MHC-II显示的抗原肽。然后TCR识别与疾病相关的特异性pMHC抗原（MHC-I/II+抗原肽），最后确定响应T细胞克隆的表型和功能。
DECODE平台通过MEDi、
MCR等技术解读TCR的抗原特异性
DECODE平台能够从患者和健康个体的CD4和CD8阳性T细胞亚群中解读TCR的抗原特异性。
DECODE平台专有四种技术，这使得研究人员能够以一种截然不同的、更有效的方式进行临床试验。为患者打造合适的克隆型特异性产品，并验证药物能否到达病变组织，这使得小型、高效的生物学人体试验成为可能。
此前，Repertoire收购了苏黎世联邦理工学院分子健康科学研究所分拆出来的Tepthera公司，获得了Tepthera的新型MEDi和MCR技术，提高了Repertoire更有效地测量和预测T细胞抗原反应的能力。
DEPLOY平台研发强效性细胞因子多靶点T细胞疗法
通过DEPLOY平台，研究者可以从患者的外周血中收集T细胞和APC，然后利用DECODE平台研究的免疫机制来激活T细胞，以对抗特定的癌症抗原。激活的T细胞被扩增很多倍，从而创造出一种新的免疫药物，称之为PRIME多克隆T细胞产品。
研发中的第一种新型免疫药物
来源：Repertoire官网
由功能最强的抗原呈递细胞——树突状细胞(DC)处理患者自体抗原库中的抗原，呈递给T细胞。T细胞被激活，针对特定的抗原会有特异性反应。然后T细胞与免疫调节剂结合，最后出现的T细胞已经激活，且含有强效细胞因子，可以用于持续的冷冻药物供给。
在T细胞的激活阶段，DEPLOY使用了Priming技术。Deep-Priming是Torque Therapeutics公司之前开发的的一种细胞免疫疗法。
这个疗法的巧妙设计在于每当改造后的T细胞进入肿瘤内识别出肿瘤细胞时，其中的锚定蛋白和可逆链接器，能够感知到改造T细胞相应的生物学反应，进而在肿瘤内微环境中及时释放出免疫调节药物分子，进而促使改造T细胞释放强力的抗癌免疫力。
这种疗法有可能克服现有基因改造细胞疗法中，改造后的t细胞进入到肿瘤微环境中，再度遭遇肿瘤免疫抑制信号而失效的问题。
免疫调节剂技术将强效细胞因子与T细胞结合
Repertoire已经开发出了一套新技术——免疫调节剂技术，用于将强效的免疫调节剂附着在T细胞上。免疫调节剂是一种能抑制或激活机体免疫反应的物质，通常分为两类：免疫抑制剂和免疫激活剂。
通过这种技术，研究人员能够利用T细胞的定位能力将IL-15和IL-12等强效细胞因子直接输送到肿瘤，从而送到病变组织中。DEPLOY平台还可以使PRIME IL-15和PRIME IL-12结合起来。
细胞因子(CK)是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的小分子多肽，具有调节固有免疫和适应性免疫 、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。Repertoire应用的IL-12、IL-15都是较好的免疫调节剂。
IL-15（白细胞介素-15）是一种多效性细胞因子，具有激活T细胞、B细胞和NK（自然杀伤）细胞，并刺激这些细胞的增殖的功能。此外，IL-15能激活、扩增CD8+记忆性T细胞，而不激活调节性T淋巴细胞(Treg，具有免疫抑制功能)。T细胞被特异性的抗原物质激活后，会发生分裂增殖，分别形成记忆T细胞和效应T细胞。记忆T细胞会在下一次抗原入侵时再次破坏受病菌或病毒感染的细胞，释放出抗原。
IL-12（白细胞介素-12）可刺激活化的T细胞增殖，促进Th0细胞向Th1细胞分化。抗原已致敏的CD4+Th（辅助T）细胞，在局部微环境作用下可选择性分化为Th1细胞或Th2细胞。诱导CTL（细胞毒性T细胞）和NK细胞的细胞毒活性并促进其分泌IFN-γ、TNF-α、GM-CSF等细胞因子。
由于IL-12在抗肿瘤免疫及抗感染免疫中的重要作用，人们对其临床应用寄予厚望。特别是IL-12还可协同IL-2促进CTL和LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞）的产生，IL-12与IL-2联合使用可望构成一种更有效的肿瘤免疫治疗方法。
Repertoire的免疫调节剂技术是DEPLOY平台的基础，也是公司第一种新型靶向免疫药的基础。Repertoire将细胞因子与细胞结合的技术包括三种形式。
一种是用于将IL-15与PRIME T细胞结合的纳米凝胶。IL-15纳米凝胶目前已经在PRIME IL-15项目中投入临床。
一种是融合蛋白技术，该公司用这种技术将细胞因子附着在T细胞上，目前在PRIME IL-12项目中使用这项技术。同时，Repertoire还在尝试将这项技术用于注射靶向细胞因子的输送。
一种脂质纳米粒子技术，Repertoire正在使用该技术进行早期发现。
开发可注射的靶向细胞因子
Repertoire在研发的BRIDGE细胞因子，是用于癌症免疫治疗的新型和定向免疫调节剂。
这种细胞因子可与T细胞结合，参与到多种T细胞疗法中，帮助提高过继性细胞疗法的效果。过继性细胞疗法是指，分离自体或异体免疫活性细胞，在体外进行激活或基因修饰，扩增出一定数量的活性免疫细胞并进行功能鉴定后，回输到患者体内。通过这种方法，可以直接杀伤肿瘤或激活人体内的免疫系统。
细胞因子对免疫细胞在定向、受控、局部活化上进行了优化，与细胞因子结合后的T细胞具有了较强的活性。
这些靶向细胞因子经过优化，能够精准定位，集中到人体内选定的免疫细胞亚群上。而且使用方法简单，可以直接注射治疗。
可注射细胞因子候选者 来源：Repertoire官网
PRIME IL-15进入临床阶段，FDA接受PRIME IL-12的IND申报
目前，Repertoire所拥有的T细胞疗法如下图所示，PRIME IL-15已进入一期临床阶段。
来源：Repertoire官网
PRIME IL-15 (RPTR-147)是一种新型自体、非基因修饰的多克隆T细胞治疗候选物，装载有IL-15Fc纳米凝胶。该T细胞针对一组已知在实体瘤上过度表达的肿瘤相关抗原被激活。Repertoire的临床前工作表明，他们可以在体内输送IL-15，还可以促进T细胞增殖，增强其肿瘤杀伤力。
目前，PRIME IL-15的一期研究正在进行中。这项研究的临床数据显示，17例晚期肿瘤患者中有10例患者病情稳定，4例患者在6个多月的时间里病情稳定。中期结果说明，PRIME IL-15 (RPTR-147)具有良好的安全性。
在二期试验中，Repertoire与Dana-Farber癌症研究所合作，引入新的抗原序列，包括HPV（人乳头瘤病毒）和头颈部癌症的病毒抗原。
PRIME IL-12(RPTR 168)是一种自体多靶点T细胞研究性疗法。它通过靶向五种不同的肿瘤相关抗原(TAA)，为大量的癌症适应症提供有效的抗肿瘤免疫反应。
根据临床前研究，Repertoire相信PRIME IL-12既能提供自分泌反应，提升T细胞在免疫抑制的肿瘤微环境中的杀伤功能，又能刺激邻近的免疫细胞参与内源性免疫。
2021年2月12日，FDA接受Repertoire公司的新药临床试验（IND）申报，研究PRIME IL-12在治疗HPV固体肿瘤和晚期转移性黑色素瘤患者时的安全性、耐受性。
第四款CAR-T疗法获批上市
继手术、化疗、放疗后，免疫治疗成为第四种肿瘤疗法，过继免疫细胞治疗是其中的热门领域，包含有CAR-T、TCR-T、TIL等疗法。
2021年2月，百时美施贵宝（BMS）旗下的Juno Therapeutics公司研发的一种新型CAR-T细胞疗法—Breyanzi，获FDA批准上市，这是第四款获批上市的CAR-T细胞疗法。
截至2021年4月，FDA共批准4款CAR-T细胞疗法上市，这些细胞疗法都是针对血液肿瘤，并且以CD19为治疗靶点，取得了良好的治疗效果。
但是,在免疫疗法中大火的CAR-T疗法治疗周期较长，而且价格较贵。
Repertoire已经推出了第二代制造工艺，大大增加了活性T细胞的数量。该公司研发的多靶点T细胞活性强、附有强效细胞因子，能够克服肿瘤内微环境的抑制，利用自体抗原、细胞因子避免患者的排异反应。
成立一年多以来，Repertoire利用已有技术研发新疗法，在免疫治疗领域开拓新路径。随着免疫疗法快速发展，这家“老技术”新公司或许会实现新的突破。
关于Flagship Pioneering
Flagship是一家成立于2000年的风险投资公司，投资领域主要在生物科技、医疗保健、信息技术领域。自2000年成立以来，该公司已经发起和培育了100多家科学企业。到目前为止，公司得到了超过30亿美元的总资本承诺。
*封面图片来源：123rf
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