【糖尿病足临床进展】糖尿病神经病变：关注小纤维病变
文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(3) : 201-204
作者：沈雯琦 谢淑婷 刘芳
单位：上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科
摘要
摘译篇
笔者对Malik［1］撰写的《糖尿病神经病变：关注小纤维病变》一文进行摘译和解读。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neurophathy，DPN）至少影响30%~50%的糖尿病患者，可大致分为广义的远端对称性多发性神经病及局灶性/多灶性神经病变［2］。小神经纤维损伤会导致自主神经病变，在痛性糖尿病神经病变中起不可或缺的作用，并参与调节皮肤血流量和伤口愈合［3］。
美国糖尿病学会（Americn Diabetos Association，ADA）关于DPN的立场声明中支持在1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）诊断5年后、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）诊断时对患者进行糖尿病神经病变的评估，并建议临床医师在有神经症状的人群中筛查代谢综合征或糖耐量异常（impaired glucose tolerance，IGT）［2］。目前临床上有一些针对痛性糖尿病神经病变的药物和非药物疗法［4］，但目前尚无美国食品和药品监督管理局批准的用于糖尿病性神经病变的有效疗法。严格的血糖控制只能有限地延缓T1DM的神经病变进展，而对T2DM患者没有或只有很小的益处［5］。其原因部分归因于神经病变诊断晚，以及年龄增加、高脂血症和高血压对糖尿病性神经病变的影响。在糖尿病性神经病变治疗药物的临床试验中，失败率高达100%。这可能是由于治疗目标不明确，对晚期神经病变的干预难以奏效，无法通过症状、神经功能缺陷或振动觉来确定临床试验中的治疗益处所致［6］。
一、DPN诊断的太少、太晚
糖尿病性神经病变通常被诊断得太晚，尽管它可以在T1DM儿童中发病［7, 8］，也可能在IGT［9］患者中以及T2DM诊断后1年内出现［10］。在社区医院中，DPN的诊断仅限于基于“感觉神经病”的足部检查和评估周围血管搏动的年度筛查。目前，包括英国国家卫生与医疗保健研究院和ADA在内的多数指南建议使用10 g尼龙丝对DPN进行评估［2］。尽管这种检查方法具有明显的局限性，因为痛性糖尿病神经病变和潜在小纤维损伤的患者尼龙丝反应正常，且10 g尼龙丝仅能识别出患有足溃疡高风险的晚期神经病变患者［11］。当已知有足溃疡的糖尿病患者5年死亡率高于大多数癌症时［6］，临床却仍在使用“筛查”神经病变的方式来识别晚期病变。
神经传导测定被认为是评估糖尿病性神经病变的金标准，但该方法并不能评估介导伤害性痛觉和冷觉的细有髓Aδ纤维、介导温觉和痛觉的无髓鞘C纤维或调节组织血流量的自主神经纤维［2］的病变。此外，大量数据表明，小纤维释放的神经肽在伤口愈合中起着关键作用［12］，糖尿病夏科足患者的跗骨中有明显的去交感神经化［13］。然而，能考虑到小纤维异常的诊断标准都非常关注小纤维神经病诊断的临床实用性［14］。因此，小纤维神经病被定义为：（1）可疑：存在长度依赖性小纤维损害的临床症状和（或）体征；（2）高度可疑：存在长度依赖性症状、小纤维损伤的临床体征和正常的腓肠神经传导功能；（3）确诊：存在长度依赖性症状、小纤维损伤的临床体征，腓肠神经传导功能正常，踝部表皮神经纤维密度降低和（或）热感觉阈值异常［15］。该定义严格地将小纤维神经病限制为单纯性Aδ和C纤维损伤的患者，排除了那些具有混合感觉神经病（如糖尿病性神经病变）的患者。也没有充分考虑到温度觉阈值和踝部表皮神经纤维密度的诊断价值有限，忽略了其他对小纤维损伤的测试方法，包括微神经造影、激光和接触性热激发电位、激光多普勒闪烁成像和角膜共聚焦显微镜。
二、小纤维功能检测
1.温度觉阈值：作为小纤维神经病诊断工作的一部分，建议对非疼痛和疼痛的冷热刺激阈值进行定量测试［16］。然而，患有神经病变的患者在定性（如异常性疼痛和感觉迟钝）、时间（异常潜伏期和后感觉）和空间（感觉分布和定位错误）偏差的地方可能会严重地扭曲刺激感知。而且，与所有心理生理学测试一样，注意力、动机和认知的改变会严重影响结果。不同的定量感觉测试设备在评估热阈值方面表现良好，而在疼痛阈值方面表现不佳，与踝部表皮神经纤维密度呈中等相关性［17］。
2.泌汗功能：神经垫（神经感应片）是一种简单的可用于诊断糖尿病性神经病变中泌汗功能障碍的出汗量测量方法，具有良好的灵敏度和特异度［18］。在最近的一项研究中，评估电化学皮肤传导率的设备Sudoscan表现出良好的灵敏度，但对糖尿病性神经病变的特异度较差，而定量自主神经轴突反射测试未能区分有无神经病变和对照的糖尿病患者［19］。在糖尿病患者中做皮肤活检对比，结果显示汗腺电化学皮肤传导率与表皮内神经纤维密度有较弱的关联性［20］。
3.微神经造影：是一种高度专业化的技术，将钨微电极经皮插入到周围神经束中，以记录大神经髓鞘传入、无髓鞘交感传出以及高阈值机械和热敏传入的单纤维活性［21］。受体阈值的变化与敏化或脱敏有关，表现为痛觉过敏或痛觉减退，而异位冲动产生的轴突特性变化与自发性疼痛有关。然而，令人惊讶的是，一项微神经造影研究结果显示，在患有痛性糖尿病神经病变的患者中，T型钙通道阻滞剂ABT-639和利多卡因对外周C感受器的自发活动没有影响［22］。
4.诱发电位：这些技术利用基础伤害感受传入对各种刺激（包括红外激光、针刺、化学感觉和表皮内电刺激）的反应，并评估伤害感受性大脑区域的激活，包括主要和次要的体感皮层、脑岛和中扣带回皮层。两种常用的方法是接触热诱发电位和激光诱发电位。最近的一项研究证明，激光诱发电位结合异常针刺感觉和踝部表皮神经纤维密度降低对糖尿病性神经病变具有优越的灵敏度和特异度［23］。
5.激光多普勒闪烁成像：是一种非侵入性成像方法，依赖于刺激引起血管扩张的伤害感受性小神经纤维。在患有早期糖尿病性神经病变的个体中激光多普勒闪烁成像有受损表现［24］，且与其他神经病性测量指标密切相关［25］。
三、小纤维结构检测
1.皮肤活检：皮肤活检可用于量化评价在体表皮内神经纤维、真皮神经束、汗腺的自主神经纤维和体毛运动肌［26］。皮肤活检是一种微创技术，使用3~5 mm的一次性打孔器进行打孔，需要专门的实验室和操作技术培训，以确保对真皮和表皮内神经纤维密度进行最佳染色和定量［16］。
2.角膜共聚焦显微镜：是一种快速的非侵入式眼科成像技术，可在体评估角膜神经［27］。角膜神经缺失发生在T1DM儿童［8］、IGT受试者［9］以及最近被诊断为T2DM的儿童［10］中，并且与DPN的严重程度有关［28］。它对躯体型［29］和自主神经型［30］糖尿病神经病具有良好的诊断性能，并可预测DPN的发展［31］。此外，在同时进行胰脏和肾脏移植的T1DM患者中，角膜神经再生在6个月内发生，随后分别在24个月和36个月时神经病理症状和神经生理学得到改善［32］。
解读篇
DPN是糖尿病发生早也是常见的长期并发症之一，是导致足部溃疡和截肢的重要原因，使患者生活质量下降，死亡率升高，为患者家庭与社会带来沉重的负担。研究证实，DPN早期是可逆的病理异常，后期进展为不可逆性的结构性损伤。目前传统的检测手段普遍缺乏灵敏性、精准性与便捷性，常导致患者无法得到早期诊断，延误治疗。临床上，糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病的早期诊断和及时干预减少了过早失明和晚期肾衰竭的发生。然而，对于糖尿病性神经病变，临床上仍在倡导使用10 g尼龙丝检查和仅能够评估大纤维病变的神经传导功能检测等粗略措施。不少糖尿病性神经病变的临床试验已表明，这些神经病变检测方法对早期诊断DPN的灵敏度严重不足。因此，寻找新的方法来早期识别DPN高风险人群具有重要的临床意义。
对伴有DPN的高危人群、无症状体征的DPN潜伏期糖尿病患者，进行早期诊断尤为重要。当前筛查DPN的主要手段主要有临床评分量表（如神经功能量表、神经功能缺损量表、密歇根糖尿病周围神经病评分）、定量感觉检查（如震动感觉阈值、定量感觉试验）和神经传导功能检查（如神经传导速度、肌电图）等。但是量表大多基于患者描述自己神经病变的症状（如疼痛和感觉异常等），这些主观体验作为诊断和筛查工具是不够的。而目前的临床电生理检查（如神经传导速度）操作繁琐，耗时冗长，对设备和人员要求高，而且作为一项有创检查，给患者带来痛苦，难以用于日常筛查。这些都造成了目前DPN的早期筛查效率较低，而且较有较高的漏诊率，为临床早期干预和治疗带来了一定困难。
研究证实，小神经纤维在DPN的早期即受到损害。ADA也提出应该将小神经纤维功能的评估纳入DPN的诊断标准。从病理生理角度，糖尿病对神经系统的损伤最早是从无髓和薄髓的小神经纤维开始，引起疼痛和温度感觉减退，并有交感神经障碍引起局部充血，随后才是有髓大神经纤维等受损，从而引起震动感觉到减退。
过去，由于科学技术的局限，临床上没有简便易行、客观定量的方法检查小神经纤维功能或结构，因此不能够进行广泛研究。随着检测技术的发展及对DPN病变机制认识的深入，有越来越多的小神经纤维功能和结构方面的检查正在逐步应用于试验及临床。例如泌汗神经功能检查，（Sudoscan检测）、角膜共聚焦显微镜等检查，均具有定量、无创等优点，有良好的应用前景。小神经纤维功能及结构的评估可以直接或间接地提示糖尿病早期周围神经病变存在与否、病变程度或患病风险，对DPN的早期诊断具有重要价值。
总之，小神经纤维病变的评估或许是早期发现DPN，提高临床疗效的可靠方法。在此基础上早期干预，对于DPN病情进展的控制，以及提高患者的生活质量、改善预后具有重要的意义。
参考文献 略
来源：中华糖尿病杂志