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胺碘酮的历史

胺碘酮作为抗心律失常药已应用30余年，久盛不衰且地位持续上升，在欧美国家，胺碘酮占心律失常药物处方量1/3，拉美国家高达70%，成为当下心律失常药物治疗的基石与中流砥柱。

• 1962年在比利时Labaz实验室合成；
• 1968年作为一个血管扩张剂在法国上市，主要用于心绞痛治疗(10年)；
• 1970年, Roscnbaum观察抗心律失常作用；
• 1976年, Roscnbaum发表《胺碘酮作为抗心律失常药物的临床作用》，世界为之侧目；
• 1985年美国FDA正式批准胺碘酮可用于危及生命，反复发生室速的患者，随之胺碘酮应用范围逐渐扩大。

胺碘酮的药代动力学

1. 胃肠道吸收

• 高度脂溶性，口服易通过小肠被动吸收，但缓慢而不完全；
• 单次口服达峰4-7h；
• 饱餐后服药达峰时间明显缩短(胆汁促进片剂崩解)；
• 单次口服给药生物利用度为35%~65%(生物利用度是指药物口服后经胃肠道吸收并以药物原形进入体循环的比例；
• 100mg产生0.5ug/ml的血药浓度(口服剂量与血药浓度呈线性关系)。

2. 超大体内药物分布容积

• 超大的体内分布容积：有效容积高达5000L，分布容积大提示药物在血管外多种组织的浓度比血浆浓度高。胺碘酮在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆浓度的10~50倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出500倍；
• 达到稳态浓度时间长；
• 加大负荷量可缩短达效时间30%。

3. 三室开放模式

脂溶性较好的药物在体内分布可能呈三室开放模型，胺碘酮的脂溶性很强，体内分布表现为典型的三室开放模型。其对脂肪组织有很强的亲和性；

口服吸收后先进入血循环丰富的中央室（心、肝、脑、肺、肾等），然后进入血循环较丰富的浅室(皮肤、肌肉等)和血循环差的深室(脂肪组织)，最后达到体内稳态的血药浓度，此时，中央室的排泄量与摄入量相等或近似相等，在这之后，只需服用维持这一平衡的维持剂量即可。

4. 有效的血药浓度

有效血药浓度为1.0~2.5μg/ml：

• <1.0μg/ml易复发；
• >3.5μg/ml不良反应增加；
• 达到稳态的总量10-15g(指南建议10g）；

口服剂量与血药浓度呈线性关系，100mg产生0.5ug/ml的血药浓度，因此一般认为50~70kg体重需有5~6g胺碘酮(以生物利用度为50%计，相当于口服胺碘酮10~12g）进入血液才能达到稳态。我国指南建议在2周左右口服10g作为负荷剂量，达到后即改维持量(100~300mg/d)。

胺碘酮超大的体内分布容积和三室开放模型的特点决定了胺碘酮治疗时的几个特征
·达到稳态血药浓度的时间较长，约2~4周或更长。初始服用给予较大的负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约30%的时间；
·达到稳态血药浓度前，过早评价药物的临床疗效显然不妥；
·考虑到个体化因素、体重和脂肪量的多少不同，服药的负荷量和维持量也应个体化；
·三室开放模型药物的清除半衰期同样较长，因为药物消除的过程实际是体内分布的反过程。胺碘酮停药后的清除半衰期大约为50~60d，少数人长达3~4个月，而5个半衰期的时间将更长。所以临床应用时，当胺碘酮的维持剂量消减或药物停服后一段时期，心律失常没有发作时，不能过早地断言“心律失常已被根治”，或“该维持量十分恰当”，因为药物此时还可能处于缓慢的排泄过程中。

5. 用药

• 口服3—7h血药浓度达峰值，4-5d开始起效，5一7d达开始出现抗心律失常效应，1月左右可达稳态血药浓度，600-1200mg/d口服负荷1~2周，不一定能见到预期治疗效果，但不代表远期无效；
• 停药后作用仍可持续8-10d。单次口服800mg半衰期为4.6h，长期口服半衰期为13-30d，清除半衰期60天以上；
• 静脉注射5min起效，达峰时间15-30分钟，停药后作用可持续20min-4h。

胺碘酮的负荷量

• 如病情紧急，也可静脉与口服同时进行。但在计算负荷量时，须考虑静脉与口服胺碘酮生物利用度的不同。如已静脉给予3g，则只需再口服4g即可达到负荷量；
• 年龄、性别、体重指数(BMI)、基础疾病、心律失常类型等对胺碘酮的分布及清除均具有较大影响，如清除率在BMI>25者较<25者下降22.3%，在年龄>65岁者较<65岁者下降46.9%,故迄今尚未有明确统一的胺碘酮使用剂量，需根据上述情况进行调整，胺碘酮的应用实际是一个经验用药的过程。

6. 代谢

• 胺碘酮在体内的清除主要通过肝细胞代谢。代谢时先脱碘，进而在肝脏通过细胞色素氧化酶脱乙基。生成胺碘酮在体内的最主要的代谢产物去乙基胺碘酮，肝酶活性影响胺碘酮的代谢，最终导致疗效的个体差异；
• 胺碘酮代谢后通过肝脏经胆汁排泄，单次给药后的清除半衰期18-36h，多次给药后清除半衰期20~60d，长期给药后清除半衰期可达数月，停药1个月血药浓度降低25%；2个月血药浓度降低50%；9个月血浆还能检出胺碘酮；
• 1%经肾清除：肾病者不减量。

7. 胺碘酮药代动力学小结

• 单次口服达峰：4-7h(静脉0.5h)
• 生物利用度：50%
• 分布容积大：5000L(达到稳态浓度时间长)
• 三室开放模型：稳态血药浓度时间长达2~4周或更长
• 达到稳态的总量：10-15g(指南建议：10g)
• 肝脏代谢：脱碘、脱乙基
• 停药一个月：血药浓度降低25%；二个月：血药浓度降低50%

胺碘酮的心血管作用及临床应用

胺碘酮兼有扩冠、降压、改善心功能、抗心律失常的作用，可应用于心血管四大疾病——冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常。

首选适应症：

• 房颤、房扑的转复和窦律的维持
• 心功能不全伴心律失常
• 心肌梗死后心律失常
• 威胁生命的室速或室颤（猝死成活者）

1. 电生理作用：多通道阻滞

Ⅲ类药物：混合性钾通道阻滞剂，延长动作电位失常，主要延长3相，QT延长，对心肌三层K⁺通道均阻断，复极离散度缩小，Tdp发生率低；

Na⁺通道阻滞：较轻，与利多卡因相似，快频率依赖，促心律失常作用<Ⅰ类药物；

Ca²⁺通道阻滞：Ⅳ类药物弱，抑制后除极，治疗触发性心律失常；

抑制β受体：抑制≠阻滞，阻滞信息传递，减少β受体数量，作用<β受体阻滞剂，无伴停药后反跳，可与β受体阻滞剂合用。

2. 抗心律失常作用

兼有4类药物作用，单药服用相当于4种药物小剂量联合应用：

• Ⅰ类：无致心律失常作用；
• Ⅱ类：无β阻滞剂副作用；
• Ⅲ类：Tdp减少；
• Ⅳ类：负性肌力作用被抵消。

3. 抗心肌缺血

• 降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量；
• 直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉流量；
• 非竞争性抑制α、β肾上腺素能受体；
• 静注：5mg/kg，扩冠作用出现(治疗不稳定型心绞痛)；
• 口服：治疗劳力性、变异性心绞痛；
• 缩小梗死面积，改善预后。

4. 降低血压

• 静脉注射降压作用明显，小剂量给药即能出现；
• 给药5mg/kg时动脉压下降；
• 特别适用于治疗高血压患者合并的心律失常；
• 静脉降压与助溶剂(聚山梨醇酯80)降压作用有关；
• 口服无此作用。

5. 改善心功能

胺碘酮或可改善心衰患者的左室收缩功能[1]。

机制：扩张外周动脉，降低外周阻力，抑制β受体，减慢心率，减少氧耗，净效应增加心输出量，有报道可增加心输出量98%，是治疗心衰+心律失常少有的药物。

6. 高级心肺复苏中的应用

AHA心肺复苏指南指出：在CPR时，3次除颤和肾上腺素后使用胺碘酮；由于能后改善自主循环的恢复（ROSC）率和入院存活率，胺碘酮是心脏骤停的一线抗心律失常药。

胺碘酮的副作用及处理

一、胺碘酮的给药方法：

口服

适应症：择期心律失常或紧急心律失常静脉的后续治疗。

剂量：

·负荷量：10g

A：1.2~1.8/日(住院) 6~9片/日

B：0.6~0.8/日(门诊) 3~4片/日

·维持量:

房性：200~400mg

室性：400~600mg(次年减量)

出现副作用时可提前减量

静脉

适应症：需要紧急控制，或致命性室性心律失常，快速性房颤。

剂量：

·负荷量：

一般性：150mg推注10min以上，间隔10min，追加3~5次

重症：300mg

·维持量：

前6小时：1 mg/min

后18小时：0.5 mg/min

起效时间:30min

注意事项

• 静脉胺碘酮的使用剂量和方法也要因人而异，不同患者的剂量可能有很大的差别（年龄、性别、体重、疾病等），根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节；
• 只给负荷量，不给维持量，药物浓度不能维持；
• 只给维持量，不给负荷量，起效时间延迟；
• 对于室速即刻终止作用弱，预防复发作用强；
• 增加静脉负荷剂量是为了在数小时内增加心肌组织的药物水平，缩短起效时间。但充分发挥其电生理作用可能需要数天的时间；
• 静脉应用早期复发多由于胺碘酮的蓄积量尚不足，需追加负荷量或采取其它措施终止心律失常，等待药物发挥充分疗效。

二、静脉胺碘酮副作用

1. 静脉炎：

应特别注意选用大静脉，最好是中心静脉给药。

2. 低血压、心动过缓：

急性静脉应用中可出现低血压、心动过缓、因此需有心电和血压监护。

3. 肝功能损伤：

制剂中的助溶剂-聚山梨酯80是静脉胺碘酮肝损害的主要原因——聚山梨酯80对细胞膜有流化作用，使细胞膜的渗透性增加，转氨酶漏出；通过抑制ATP酶活性，影响转运载体P糖蛋白对胺碘酮的结合和运输；通过抑制细胞色素氧化酶P-450同工酶CYP3A4，从而抑制胺碘酮的代谢，使胺碘酮在肝內蓄积，导致肝细胞毒性；聚山梨酯80有降低血压的作用，导致肝脏灌注不足，出现肝损害。

P450酶在药物代谢中的地位
细胞色素P450酶(CYP450)是外源性化合物(药物)的主要代谢酶，作用在药物Ⅰ相代谢，可催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢，人体约有75%的药物代谢通过CYP450酶进行，其对药物在体内的清除过程有重要意义，同时也是引起联合用药时产生药物相互作用的主要因素。

4. 尖端扭转型室速：

胺碘酮引起QT间期和T波改变——

• 用药后心电图会出现QT延长，T波切迹，u波明显，T波振幅下降以至ST改变等现象，这是药物效应的表现；
• 虽然胺碘酮延长QT，但是使心肌复极趋于一致。不宜以QT间期的值来决定是否减量或停药，目前认为可延长至0.50-0.55s，QTc 0.44s。
• 只有在发生低血钾或与其他延长QT的药物协同时，才有产生扭转性室速的可能，服用胺碘酮的患者出现如腹泻、呕吐、大量利尿、饮食减少等情况应及时检查电解质，以免发生低血钾的协同作用致扭转性室速

5. 甲状腺功能障碍

胺碘酮引起甲状腺功能改变的原因：

• 胺碘酮阻碍由T4向T3的转化，产生rT3；
• 甲功检测见T4、rT3、TSH轻度增髙，T3轻度降低，此为胺碘酮的作用的生化标志，并非副作用可继续用药；
• 如TSH升高大于用药前3倍以上，提示出现甲减，T3上升则提示甲亢，甲低较甲亢多2-4倍；
• 慢性长期口服者应定期检查甲功有症状应停药，若无法停药，可在治疗甲状腺疾病的同时继续用药。

1）发生率：高1~22%，甲减:甲亢3:1

2）临床症状：可能被掩盖、隐匿（β作用:甲亢）

3）机制：

• A：大量碘使甲状腺激素明显变化,抑制合成及释放(T3~T4)
• B：结构相似，干扰甲状腺功能

4）诊断：服药史+功能指标变化

5）易患人群：年龄>65岁，服药>4月，有甲状腺病人个人或家庭史

6）治疗：

• 仅甲功能异常：不停药、不治疗；
• 伴轻度症状：减药；
• 症状+指标：停药；
• 严重者：加其他药积极治疗，甲减给予甲状腺素片，甲亢给予甲硫砒啶、激素；
• 指标恢复：1~6个月。

6. 肺毒性

1）发生率：近年明显减少<1%，常见于日服量≥600mg，服用0.5-1年(与积累量相关)；

2）临床表现：气短(93%)、干咳(4%)、乏力低热(30%)；进行性呼吸困难，呼吸音下降；X线：弥漫性间质纤维化或浸润肺功能下降；

3）机制：磷脂沉着，过敏反应

4）诊断：服药史+呼吸系症状——明显咳嗽，呼吸困难，肺功能下降20%

5）治疗：怀疑或确诊停药可逆，少数不可逆，目前激素治疗仍有争议。

胺碘酮不用于预激综合征合并房颤的理由
短期静脉应用时，胺碘酮主要抑制Ca2+通道、失活态的Na+通道及K+通道中的IKs等，加之其抗交感神经的作用，可明显延长慢通道组织如窦房结和房室结的有效不应期，而对心房肌、心室肌等快通道组织的影响很小。由于静注胺碘酮在预激合并房颤患者主要抑制了经房室结的传导，经房室结下传的激动减少，使得对旁路的隐匿性逆向激动减少，房颤时经旁路下传的激动增多，可导致心室率进一步加快甚至发生室颤。

美国房颤指南

总结：胺碘酮治疗的优势

治标又治本：治疗心律失常同时治因，抗缺血治疗冠心病改善心功能治疗心衰、扩张血管治疗高血压；

治疗总有效率高：作用优于其他药物，血流动力学不稳定室速、室颤总有效率78%，利多卡因、氟卡胺、溴苄胺无效，反复发作伴低血压，胺碘酮有效率40%；

对室速、室颤：一级和二级预防明显疗效，重症心衰一级预防死亡率下降33.5%，猝死二级预防，存活率为78%。

参考资料：

[1]Vasileios Sousonls,2014年欧洲心脏病学会心力衰竭大会上报告

本文来源：好医术心学院