科研动态｜Am J Clin Nutr：血液中氧化三甲胺浓度与饮食和心血管代谢疾病生物标志物的关系：...
VOICE OF NUTRITION
科研动态·Vol. 50
俞丹霞
Danxia Yu
俞丹霞，博士，美国范德堡大学医学中心助理教授。主要从事跨东西方多种族人群的前瞻性营养流行病学研究，以及利用代谢组学、宏基因组学方法研究膳食、肠道菌群和人群健康的关系。迄今在Diabetes Care, JAMA Oncology, Am J Clin Nutr, Plos Medicine等医学营养学杂志发表近50篇同行评议论文。现主持三项美国National Institutes of Health科研项目。
引言
肠道微生物及其产物在人类营养和代谢健康中发挥着重要的作用 [1, 2]。其中氧化三甲胺（TMAO）作为一种肠道微生物和宿主膳食胆碱和肉碱的共代谢物，受到广泛关注[3, 4]。流行病学研究发现血液中高浓度的TMAO与多种疾病相关，包括糖尿病，心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）[4-7]。动物研究表明，TMAO水平的增高会促进血栓形成，动脉粥样硬化，肾功能损害和代谢功能障碍，而抑制TMAO产生可以减少动脉粥样硬化损伤的形成，并改善葡萄糖代谢[3-5, 8-11]。因此，TMAO被认为是富含胆碱/肉碱的食物(如红肉和鸡蛋)与心血管代谢疾病之间的一个可能的联系[2, 3, 5, 12]。然而，之前的流行病学研究证据主要来自心血管代谢疾病患者或高危人群，在一般健康人群中膳食、TMAO和疾病风险标记物之间的关系仍不清楚[6, 13]。并且，由于不同人群具有不同的饮食习惯，不同的肠道微生物结构和功能，及不同的代谢健康水平[14-19]，因此，通过包含不同人群的国际汇总分析来进一步阐明在健康人群中膳食、TMAO和心血管代谢疾病风险之间的关联是很有必要的。
最新发现
2021年4月7日美国范德堡大学俞丹霞教授研究团队在营养流行病学权威期刊《American Journal of Clinical Nutrition》上发表了一项基于16个来自美国，欧洲和亚洲的人群研究的汇总分析[20]。该研究发现血液中TMAO浓度与动物蛋白，饱和脂肪，单不饱和脂肪，鱼，贝类，鸡蛋和红肉的摄入量呈正相关，反之与植物蛋白和坚果的摄入量呈负相关。尽管动物蛋白与TMAO的关联在各地区是一致的，但TMAO与鸡蛋，红肉，和饱和脂肪的关联主要在美国人群中观察到，而在亚洲的人群中TMAO与鱼类和贝类的关联更为明显。在控制了可能的混杂因素后，血液中TMAO浓度与肾功能损伤及胰岛素抵抗的生物标记物呈显著正相关。
研究设计
该项目主要基于Consortium of Metabolomic Studies（COMETS：
https://epi.grants.cancer.gov/comets/）共纳入16项研究，其中包括美国的9项研究：年轻人的冠状动脉风险发展研究（CARDIA），弗雷明汉心脏研究（FHS），卫生专业人员跟进研究，胰岛素抵抗性动脉粥样硬化家庭研究，多族裔动脉粥样硬化研究（MESA），护士健康研究（NHS），护士健康研究II（NHS2），前列腺癌，肺癌，结直肠癌和卵巢癌筛查试验以及妇女健康倡议；欧洲的3项研究：空中健康监测研究（Airwave），α-生育酚，β-胡萝卜素预防癌症研究和TwinsUK注册中心；亚洲的4项研究：广州营养与健康研究，上海男性健康研究（SMHS），上海女性健康研究（SWHS）和鹤冈代谢组学研究（TMCS）。为了减少某些疾病及其治疗对TMAO浓度的影响，本研究排除了具有自我报告的癌症史（非黑色素瘤皮肤癌除外），冠状动脉疾病，中风，心力衰竭，炎性肠病或CKD的调查对象及TMAO浓度极端值的调查对象。本研究最终纳入32166名成年人，其中包括16269名白人，13293名亚裔，1247名西班牙裔/拉丁美洲裔，和1236名黑人。本研究对来自各个人群的膳食数据和心血管代谢疾病标记物数据进行了标准化，膳食包括宏量营养素，膳食纤维，肉类，蛋类，乳制品，豆类，坚果，蔬菜，谷物，以及心血管代谢标志物包括葡萄糖，胰岛素，糖化血红蛋白（HbA1c），收缩压，舒张压，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白，甘油三酸酯，C反应蛋白，IL-6，肌酐和同型半胱氨酸。考虑到血液中TMAO及生物标记物通常呈非正态的分布，研究者根据每个人群分布的均值和标准差（SD）对其进行了对数转换和标准化分析。本研究采用随机效应荟萃分析将每个人群的结果进行合并和比较，通过Q和I2统计量评估研究之间的异质性程度。本研究采用线性回归估算标准化log-TMAO与人口统计学（年龄，性别，种族和族裔），生活方式（吸烟，饮酒和体育锻炼），代谢健康状况（肥胖，糖尿病，高血压，血脂异常和非酒精性脂肪肝），饮食摄入和心血管代谢生物标志物的关联关系。
研究结果
血液中TMAO浓度与动物蛋白，饱和脂肪，单不饱和脂肪，鱼，贝类，鸡蛋和红肉的摄入呈正相关，而与植物蛋白，碳水化合物和坚果的摄入呈负相关。在最终模型中，动物蛋白占能量摄入的比重增加5%与血液中log-TMAO浓度增加0.124 SD (95% CI：0.093, 0.155) 相关， 而植物蛋白占能量摄入的比重增加5%与血液中log-TMAO浓度减少0.126 SD (95% CI：-0.214, -0.039)相关。每日增加1份鱼和贝类摄入，血液中log-TMAO分别增加0.151 SD (95% CI：0.080, 0.222)和0.370 SD（95% CI 0.037，0.702)，而每日增加1份坚果摄入，血液中log-TMAO下降0.123 SD (95% CI：-0.238, -0.008)。
尽管在所有地区都发现动物蛋白与血液中TMAO水平呈正相关，但鸡蛋和红肉与TMAO的关联仅在美国人群的研究中显著，β (95% CI)分别为0.153 (0.068, 0.238) 和 0.093 (0.021, 0.165)。然而，鱼类和贝类与TMAO的关联主要在亚洲人群中发现：每日增加1份鱼和贝类摄入的β (95% CI)分别为0.285 (0.163, 0.407)和 0.578 (0.166, 0.990)。
在控制了年龄，性别，种族，生活方式，膳食摄入，疾病史等可能的混杂因素后，血液中TMAO浓度与肌酐，同型半胱氨酸和血糖控制生物标志物（胰岛素，HbA1c和葡萄糖）呈正相关，β (95% CI)分别为0.131 (0.089, 0.174), 0.065 (0.019, 0.112) , 0.048 (0.024, 0.072), 0.048 (0.019, 0.076) 和0.023 (0.007, 0.039), 而与HDL和血压呈负相关，β (95% CI)分别为-0.047 (-0.067, -0.027), -0.030 (-0.049, -0.027)。在敏感性分析中进一步调整肌酸酐水平，未发现结果有显著变化。在分层分析中根据肾功能进行分层，发现所有生物标志物与TMAO存在关联并且均保持稳健。
研究意义
该研究表明高动物蛋白摄入与血液中TMAO浓度正相关，而TMAO与鱼类，贝类，鸡蛋和红肉的相关性在欧美及亚洲人群中有所不同。TMAO与多个心血管代谢疾病生物标志物存在显著关联，值得进一步研究。
本研究的局限性
横断面设计不能进行因果关系的推断；
问卷结果和代谢物/生物标志物的测量误差可能会削弱观察到的关联关系；
不能排除残留混杂；
关于膳食，血液中TMAO浓度，及心血管代谢性疾病预防的临床应用仍不清楚。
科研动态-即时采访
请您阐述一下TMAO如何连接饮食与心血管疾病？
正如我们的研究结果表明，TMAO与高动物性食物摄入相关，并于多种心血管代谢性疾病风险标志物相关，主要可能通过肾功能损伤和胰岛素抵抗链接饮食与心血管疾病风险。
TMAO被认为是一种独立的肠道微生物群，是心血管和肾脏疾病危险因素的来源，那在日常生活中应如何控制它在循环中的水平？在膳食方面有何建议？
我们的分析结果表明减少动物性食物（如红肉，鸡蛋，贝类）摄入，增加植物性食物（如坚果）摄入，可能会降低血液TMAO浓度。
该研究对于心血管疾病的预防具有怎样的现实意义？对后续研究有何启发？
我们的分析发现较强的TMAO与肾功能损伤和胰岛素抵抗标记物的关联，需要在前瞻性研究中进一步确认TMAO与新发肾病和糖尿病的关系。并且需要有系统性的针对倡导菌群代谢物与新发心血管疾病的前瞻性研究。
参考文献
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