高血压患者注意，新型降压药安全性耐受性良好
肾素‐血管紧张素‐醛固酮系统(RAAS)通路是治疗高血压、心力衰竭的公认靶点之一。尽管经典的RAAS抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）疗效显著，但也有其应用局限性，比如会引起血清钾浓度升高，严重肾功能不全患者也慎用此类药物。
抑制肝源性血管紧张素原（AGT）作为一种抑制RAAS通路的新机制，相比传统RAAS抑制剂具有其独特优势：抑制肝脏AGT合成，降低血管收缩剂血管紧张素II（Ang II）的持久性，肾脏安全性更高；更完全地抑制血管或心脏局部血管紧张素II，对顽固性高血压或心力衰竭患者可能更有利。
由此研发的IONIS-AGT-LRx（以下简称IAL）2期临床试验结果已在《JACC: Basic to Translational Science》杂志上发布，也将在近日的第70届美国心脏病学会年会上同步展示。
一、单药研究(Monotherapy Study)
1. 研究设计
该多中心随机双盲安慰剂对照试验，纳入了来自6个中心的使用两类降压药物（ACEI和ARB中的1种，以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或利尿剂中的1种）控制血压的18-72岁患者，排除血浆AGT<20µg/mL或K离子>4.85和肌酐比值(UPCR)≥0.3 mg/mg的患者。
所有降压药物停用14天（洗脱期）后，符合纳入标准且收缩压在140-165mmHg的患者以2:1比例随机分配至IAL药物组（80mg）或安慰剂组，并依据血浆AGT水平(≤30µg/mL vs. >30µg/mL)对患者分层。患者接受8周的皮下注射治疗，第3天达到负荷剂量，并随访12周。
研究主要终点是基线到第7周（第43天）时血浆AGT的变化，次要终点包括各组患者收缩压、舒张压的降低幅度，以及各组患者达到收缩压≤140 mmHg、舒张压≤80 mmHg目标值的比例等。血压测量上，患者诊室内坐位休息5分钟后测量，取连续三次血压测量平均值。
2. 研究结果
① 基线数据
两组患者的基线AGT水平无显著差异，基线血压控制均达标，降压药物洗脱后AGT水平趋于下降。停用降压药物14天后，患者出现了预期的血压升高，IAL药物组与安慰剂组的收缩压平均值分别为146±9 mmHg、149±15 mmHg，舒张压平均值分别为86±7 mmHg、88±10 mmHg。基线肾功能和血钾水平均正常。
② 主要终点
IAL药物组患者耐受良好，无低血压、高钾血症或肾功能不全发生，对照组患者出现1例急性胰腺炎。
给药6周（第43天）后，IAL组相比安慰剂组的AGT水平明显降低(-11.2±6.0µg/mL vs 2.0±4.6µg/mL,p < 0.001)，血浆AGT水平的平均下降百分比低于安慰剂组 (-54±24.8% vs 12.6±23.3%, p<0.001)，第8天与第78天差异显著。IAL药物组6例患者AGT水平低于下限值4.7µg/ml。具体见如下折线统计图：
③ 次要终点
相比安慰剂组，IAL药物组的收缩压、舒张压均相对降低，但两组间的血压平均变化值无显著差异。IAL药物组的血压达标比例更高。两组在血管紧张素II、醛固酮、肾素含量和血浆肾素活性平均值上，无显著差异。
二、加载设计(Add-on Study)
1. 研究设计
加载设计为纳入了9个中心患者的随机双盲安慰剂对照试验，患者年龄18-75岁，使用2-3种药物控制血压，包括ACEI和ARB中的1种，以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或非保钾利尿剂中的1-2种。纳入标准要求患者在筛查和给药前第1天的平均收缩压在140-170 mmHg，舒张压在>80 mmHg；排除血浆AGT<20µg/mL或K离子>4.9和肌酐比值(UPCR)≥0.3 mg/mg的患者。
依据患者ACEI/ARB的用药剂量对患者分层，并随机分配至IAL药物组（80mg）或安慰剂组。给药方式同样为每周一次诊室皮下注射，第3天给予负荷剂量，持续8周，治疗后随访12周。
研究主要终点为基线到第9周（第57天）血浆AGT变化，次要结局关注收缩压、舒张压降幅及达标比例。
2. 研究结果
① 基线资料
加载设计试验的大部分入选患者为女性，占比70%以上。IAL药物组和安慰剂组的基线AGT水平分别为25.1±3.3 µg/mL、25.5±4.4 µg/mL，2/3的患者服用两类降压药，1/3服用三类降压药。IAL药物组和安慰剂组的基线收缩压分别为154±11 mmHg、152±8 mmHg，舒张压分别为89±9 mmHg、87±8 mmHg。
IAL药物组患者耐受良好，无肾功能不全等严重不良事件发生。
② 特殊病例
IAL药物组的一例无糖尿病史患者，第1天血钾4.8 mmol/L、eGFR 84 mL/min/1.73㎡，在第8天出现无心电图改变的无症状性高血钾，在第22天达到峰值5.9 mmol/L。停用试验药物后，给予贝那普利 (20 mg qd)，将氢氯噻嗪从12.5 qd增加到25 mg qd，5天内血钾降到4.1mmol/L。在第42天，血钾升到5.7 mmol/L，停用贝那普利，氢氯噻嗪降到12.5 mg qd，血钾变为5.8 mmol/L。期间eGFR无明显变化。研究者认为该特殊事件与试验药物无关。
③ 主要结局
给药8周（第57天）后，IAL组相比安慰剂组AGT水平显著降低(-17.0 ± 4.1 vs -1.1 ± 4.5 µg/mL, p<0.001)，AGT水平的平均下降百分比低于安慰剂组 (-67±14.1% vs -3.4±17.8%, p<0.001)，第8天与第92天差异显著，IAL药物组出现2例患者的AGT水平低于4.7µg/ml下限。折线统计图如下：
④ 次要终点
IAL组的收缩压、舒张压分别平均降低了12、6 mmHg，降幅高于安慰剂组，但无显著差异。收缩压/舒张压降幅达到5/10/15 mmHg的患者比例，以及收缩压或舒张压血压达标（SBP ≤140 mmHg 或DBP ≤90 mmHg）患者比例上，均是IAL组更高。此外，两组血管紧张素II、醛固酮、肾素含量和血浆肾素活性平均值，无显著差异。
三、瀑布图
两轮试验两组患者血压变化的瀑布图如下：
图A：单药治疗组收缩压变化；图B：加载设计组收缩压变化；图C：单药治疗组舒张压变化；图D：加载设计组舒张压变化
很明显可以看出，从基线期到治疗后统计日，IAL组（蓝）患者的收缩压/舒张压血压下降例数明显相对居多，收缩压、舒张压降低的最高值分别为44、29 mmHg。两轮试验里，AGT的变化比例与收缩压、舒张压变化并无显著关联 (单药治疗试验, r=0.20, p=0.28；加载设计试验 r=0.23, p=0.22)。
四、尿/血浆AGT比较
通过测定血浆和尿中AGT水平，判断IAL药物对肝/肾AGT的影响，下图展示了从基线期到治疗随访期血浆AGT（绿）和尿AGT水平（蓝）变化：
五、研究结论
相比安慰剂，IONIS-AGT-LRx药物的安全性、耐受性及靶向性良好，显著降低了血浆AGT水平，并降低了患者的收缩压和舒张压。开展中的相关试验正在评估该药物在治疗高血压和心衰中的疗效。
主要参考文献：
1. Erin Morgan, et al. Antisense inhibition of angiotensinogen with IONIS-AGT-LRx: Results of Phase 1 and Phase 2 studies. JACC: Basic to Translational Science. Available online 3 May 2021.