肥厚型心肌病(HCM)创新药！百时美心肌肌球蛋白别构抑制剂mavacamten 3期临床：持续改善健康状况!
2021年05月16日讯 /生物谷BIOON/ --百时美施贵宝（BMS）近日在美国心脏病学会第70届年度科学会议（ACC.21）上公布了mavacamten治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）3期EXPLORER-HCM研究（NCT03470545）新的分析数据：在治疗30周时，与安慰剂组相比，mavacamten组患者健康状况显示出持续改善。该分析证实了mavacamten对oHCM患者健康状况的益处。相关数据也已同步发表于国际医学期刊《柳叶刀》（The Lancet），文章题目为：Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): health status analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial。mavacamten是一款首创（first-in-class）、口服、心肌肌球蛋白抑制剂，开发用于治疗有症状的oHCM患者。oHCM是一种高发病率的慢性心脏病，mavacamten可解决该疾病的内在分子缺陷。目前，mavacamten正在接受美国FDA的审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2022年1月28日。在2020年7月，FDA授予了mavacamten治疗oHCM的突破性药物资格（BTD）。EXPLORER-HCM是一项双盲、安慰剂对照3期研究，在有症状的oHCM患者（LVOT梯度≥50mmHg、NYHA II-III级）中开展。研究中，患者按1:1的比例随机分配至mavacamten（n=123）或安慰剂（n=128），连续治疗30周，然后是为期8周的洗脱期。先前公布的结果显示，mavacamten显示出强大的治疗效果，在症状、功能状态和生活质量方面有临床意义的改善，同时显示出缓解左室流出道梗阻的能力。在EXPLORER-HCM研究中，所有主要和次要终点均达到了统计学意义。此次公布的最新分析涉及堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ；范围0-100分，分数越高表明健康状况越好），这是一份包括23个项目的疾病特异性问卷，对患者日常生活的各个方面都进行了量化，包括症状、身体功能、社会功能和生活质量。KCCQ调查在基线和第6、12、18、30、38周开展，采用重复测量混合模型(MMRM)与应答者分析方法，分析KCCQ评分从基线的变化。mavacamten组共有92例、安慰剂组共有88例同时完成了基线检查和第30周（治疗结束）KCCQ问卷。分析结果显示：（1）在治疗第30周时，mavacamten组KCCQ汇总评分（KCCQ-OSS）变化显著大于安慰剂组（平均值±SD：14.9±16 vs 5.4±14；差异=9.1[95%CI:5.5-12.8]；p＜0.001），在所有KCCQ子量表中的益处相似。（2）与安慰剂组相比，mavacamten组有更高比例的患者取得了非常大的、临床意义的改善（KCCQ-OSS变化≥20分：36%[33/92] vs 15%[13/88]），变化≥5分被认为具有临床意义，停止治疗后这些益处恢复至基线水平。（3）安慰剂组有更高比例的患者在第30周时健康状况恶化或没有变化。
肥厚型心肌病Hypertrophic-Cardiomyopathy（图片来源：urmc.rochester.edu）肥厚型心肌病（HCM）是最常见的单基因遗传性心脏病，是一种慢性、使人衰弱的、进行性的疾病，患者可能会出现呼吸急促、头晕和疲劳的症状，以及严重的、改变生命的并发症，包括心力衰竭、心律失常、中风和心源性猝死。mavacamten是一款首创（first-in-class）、口服、心肌肌球蛋白别构抑制剂，用于治疗以心脏过度收缩和心脏舒张充盈受损为内在原因的疾病。mavacamten被认为是通过抑制过度的肌球蛋白-肌动蛋白横桥（myosin-actin cross-bridge）的形成来降低心肌收缩力。而过度的肌球蛋白-肌动蛋白横桥的形成，可导致心肌收缩过度、左心室肥厚和顺应性降低。在临床和临床前研究中，mavacamten持续表现出降低心壁应力的生物标志物、减轻过度的心肌收缩、增加舒张顺应性。在2020年7月，美国FDA授予了mavacamten治疗oHCM的突破性药物资格。mavacamten最初开发用于治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）。基于其作用机制和治疗活性证据，mavacamten也正在临床上研究用于治疗有症状的非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。
mavacamten化学结构式（图片来源：chemsrc.com）mavacamten（MYK-461）由MyoKardia公司开发。2020年10月5日，百时美施贵宝宣布以131亿美元现金、溢价60%将MyoKardia收购。2020年11月17日，百时美施贵宝宣布，收购MyoKardia交易已成功完成。此次收购是百时美施贵宝继2019年740亿美元收购新基之后的第二大交易。值得注意的是，2020年8月11日，由投资公司Perceptive Advisors孵化的联拓生物（LianBio）正式成立，同日宣布达成2项重要合作，一项为引进BridgeBio Pharma的产品管线到中国，另一项即为引进MyoKardia的Mavecamten到中国。百时美施贵宝对mavacamten寄予厚望，在收购MyoKardia之际，该公司宣称mavacamten将成为治疗HCM的一种首创药物。业界对mavacamten的商业前景也非常看好。2020年12月，医药市场调研机构Evaluate Vantage发布了《2021年最有商业潜力的TOP10上市新药》，在该榜单中，mavacamten高居第三位。Evaluate Vantage预计，mavacamten在2026年的全球销售额将能够达到20亿美元。（生物谷Bioon.com）原文出处：Bristol Myers Squibb Presents Late-Breaking Phase 3 Data Demonstrating Health Status Benefits of Mavacamten in Patients with Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy at American College of Cardiology’s 70th Annual Scientific Session