Nef反应

1893年，M.Konovalov用稀酸（AcOH,H₂SO₄）处理1-苯基硝基乙烷的钾盐可以得到1-苯基硝基乙烷和苯乙酮。1894年，J.U.Nef独立地系统地研究了各种硝基烷钠盐（烷基氮酸钠盐）的酸解反应，并发现此类反应的主要产物为相应的羰基化合物。由于Nef独立地系统地对此类反应的研究，因此将伯仲硝基烷转化为相应的羰基化合物的反应被称为Nef反应。

反应特点：1）反应产物受酸的浓度的影响很大，PH 越小反应结果越好；对于一些伯硝基烷烃，质子浓度过大时会得到相应的羧酸类衍生物，如4-硝基苄基氮酸盐在 4 N H2SO4 中反应，则生成93% 的4-硝基苯基硝基甲烷，但是当在31 N H2SO4 (i.e., 85% H2SO4)中反应时，则生成86%的4-硝基苯甲羟肟酸【J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 1742】；2）当PH>1时，像肟或亚硝酸化合物等副产物就会生成；3）最原始的反应条件是将烷基氮酸盐加入到酸性溶液中可以避免生成一些副产物；4）对于一些烯烃共轭的硝基烷烃，或者大位阻的硝基烷烃，则很难发生反应；5) 此反应很好监测，有非常明显的蓝色消失过程。

为了提高此反应的化学选择性和基团耐受度，在过去三十年中对此反应有很多改进：1）氧化方法可以把伯硝基烷转化为相应的醛或羧酸，而仲硝基烷转化为相应的酮；2）还原方法可以直接将硝基烷转化为相应的醛，酮或肟；3）硝基烯可以通过各种还原试剂转化为羰基化合物和肟。

反应机理

在最经典的反应条件下的机理为：氮酸盐化合物质子化转化为氮酸化合物，在H2O分子的亲核进攻下进一步质子化，反应进程由反应介质的PH决定，弱酸条件下有利于生成硝基化合物或一些副产物（肟或者亚硝酸化合物），而强酸有利于生成羰基化合物。

最常用的还原方法(TiCl3)的机理为：先还原为相应的亚硝基化合物，然后互变异构转化为肟，经过后处理得到最终产物。

反应实例

【Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2015–2021.】

【Synlett 2005, 55–58】

【Perkin 1 2000, 2681-2688】

【Org. Lett. 2002, 4, 249-251】

【 Chem.-- Eur. J. 2001, 7, 3768-3775】

【 J. Org. Chem. 2003, 68, 6591-6596】

【 J. Org. Chem., 2003, 68, 9263】

【J. Org. Chem., 2003, 68, 9938】

【Tetrahedron Lett. 2008, 49, 441–444】

【Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 945–955】

【Tetrahedron 2013, 69, 6129–6143】

John Ulrich Nef (1862-1915) 生于瑞士，四岁时随父母移民到美国。在德国慕尼黑师从Adolf von Baeyer，获得 Ph.D学位。1886年回到美国，出任普渡大学，克拉克大学和芝加哥大学教授。Nef反应是他在马萨诸塞州的伍斯特的克拉克大学发现的。Nef 的性格喜怒无常，冲动易怒，时常精神崩溃。本人又极度崇尚利己主义，除了早期的三篇论文外，他发表的文章都没有合作者。

参考文献

1. Nef, J. U. Ann. 1894, 280, 263-342.

2. Pinnick, H. W. Org. React. 1990, 38, 655-792. (Review).

3. Adam, W.; Makosza, M.; Saha-Moeller, C. R.; Zhao, C.-G. Synlett 1998, 1335–1336.

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5. Capecchi, T.; de Koning, C. B.; Michael, J. P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 2681–2688.

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9. Burés, J.; Vilarrasa, J. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 441–444.

10. Felluga, F.; Pitacco, G.; Valentin, E.; Venneri, C. D. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 945–955.

11. Chinmay Bhat, C.; Tilve, S. G. Tetrahedron 2013, 69, 6129–6143.

参考资料：

[1]. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, LászlóKürti and Barbara Czakó, Nef reaction, page 308-309.

[2]. Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li,  Nef reaction，page 428-429.