子宫腺肌病药物治疗原则及注意事项

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2017年2期157-160页

作者：周应芳

作者单位：北京大学第一医院妇产科，北京 100034

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子宫腺肌病指子宫内膜腺体和间质在子宫肌层弥漫性或局限性生长，主要表现为痛经、月经过多和不孕不育，严重影响女性的身心健康。子宫腺肌病的诊治我国已经有规范出台。手术治疗尤其是子宫切除术仍然是目前主要的治疗方法。非手术治疗主要是缓解痛经，减少月经量和保留或促进生育，主要疗法有药物治疗、介入治疗和病灶消融治疗等。本文着重介绍子宫腺肌病的药物治疗原则及注意事项。

1  子宫腺肌病药物治疗原则

子宫腺肌病治疗的目的为缓解疼痛，减少出血和促进生育。治疗原则是选用有效且副反应较小的药物行个体化治疗。由于子宫腺肌病也是性激素依赖性疾病，异位病灶虽然对孕激素抵抗，但是对雌激素仍然敏感，因此，能降低血雌激素的药物可以抑制异位病灶，缩小子宫，缓解疼痛。此外，异位病灶会产生高浓度的前列腺素及炎性因子，导致子宫痉挛性收缩即痛经。所以，拮抗前列腺素及其他炎性因子是许多缓解痛经药物的作用机制。

2  注意事项

需要提醒的是，药物治疗子宫腺肌病疗效只是暂时性的，治疗期间痛经一般消失，但停药后通常症状又复发。此外，药物都可能有不良反应，在治疗前应当充分知情告知，与患者共同制定治疗方案。

2.1    缓解疼痛和减少出血的常用药物    可用于缓解子宫腺肌病疼痛和减少出血的药物较多，常用药物有促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）、复方口服避孕药（COC）、某些孕激素类药物和雄激素类衍生物等。对出血较多患者还应考虑使用止血药物，对缺铁性贫血者还应同时使用抗贫血药物如铁剂和维生素C等。

2.1.1    GnRH-a    可缓解疼痛和减少出血，甚至导致闭经。对年轻有生育要求、不愿意手术或近绝经期者均可试用，无论子宫大小，疗效肯定，但价格昂贵，有低雌激素水平引起的更年期症状及骨钙丢失等副反应，用药剂量及注意事项同内异症的治疗。GnRH-a还常作为术前预处理和术后巩固治疗。对年轻尚未生育而且子宫较大的患者，推荐使用GnRH-a配合反向添加作长期治疗直至尝试生育。根据国外在子宫肌瘤方面的类似应用经验，此药应该是安全的，国内有必要对其安全性做进一步探讨。

2.1.2    LNG-IUS    可缓解痛经和减少月经量，少数患者使用1年后发生闭经。对年轻、希望保留子宫者使用LNG-IUS已经得到许多妇科医生以及患者的认可。LNG-IUS的主要适应证是避孕和月经过多，适用于正常子宫。LNG-IUS放置方便，治疗有效可以携带5年。10多年来的临床应用经验表明，LNG-IUS对子宫腺肌病痛经和月经过多均有效，还可能缩小子宫体积。因此，推荐作为合并月经过多患者的首选疗法。然而，子宫腺肌病患者的宫腔多较大、闭合欠佳，又常合并月经过多，LNG-IUS使用后的脱环和环下移较为常见。还有体质量增加和阴道淋漓出血及闭经等副反应，使用前应让患者充分了解。置环前使用GnRH-a 3个月或以上似乎可提高LNG-IUS的疗效，但不能减少出血的副反应，也无确切证据表明可以有效地减少脱环和环下移。

2.1.3    COC    可缓解痛经和减少月经量。通过抑制排卵缓解痛经，用于治疗内异症历史悠久，但是对子宫腺肌病痛经的确切效果报道不多。对合并月经过多患者COC推荐作为二线治疗药物。子宫腺肌病患者平均年龄要明显大于内异症，因此，对40岁以上患者推荐COC要谨慎，因为可能增加患者血栓甚至肺栓塞的风险。笔者曾报道皮下埋植类避孕药治疗子宫腺肌病痛经取得一定效果，近年来得到其他医院同道的验证，但例数仍不够多，需要多积累经验。

2.1.4    孕激素类药物    可缓解痛经和减少月经量。但临床应用并不多。近年来，一种新型孕激素地诺孕素（dienogest）在日本和欧洲上市用于治疗内异症，取得较好疗效。也可以用于治疗子宫腺肌病，只是疗效可能稍差，其使用经验还不多。日本学者的使用经验表明，地诺孕素治疗子宫腺肌病期间子宫出血比较常见，需要中断治疗者较多。目前，国内已经完成地诺孕素治疗内异症的Ⅲ期临床试验，等待上市。

2.1.5    雄激素类衍生物    可缓解痛经和减少月经量。丹那唑和孕三烯酮治疗内异症效果肯定，对子宫腺肌病也可有效缓解症状。因雄激素副反应明显，丹那唑在国内已经停用。由于早年有报道使用100～200 mg/d的低剂量丹那唑即可缓解内异症或子宫腺肌病痛经，因此，人们并没有完全抛弃丹那唑，例如，有作者曾报道使用含丹那唑的宫内节育器治疗子宫腺肌病，取得明显效果。

2.1.6    米非司酮    可缓解疼痛和减少出血，甚至导致闭经。国内已有很多报道认为米非司酮治疗子宫腺肌病3个月安全有效。由于米非司酮可造成雌激素持续刺激子宫内膜的状态，3个月以上的长期用药对子宫内膜的安全性还有待于证实。该药治疗子宫肌瘤已经获批上市，治疗内异症和子宫腺肌病尚未获得国家食品药品监督管理局（CFDA）的许可。

2.1.7    芳香化酶抑制剂    可缓解疼痛，且不影响月经。有小样本随机对照临床试验发现，无论症状缓解还是子宫体积缩小，来曲唑（2.5 mg/d）与戈色瑞林效果类似，治疗期间还有2例患者妊娠。由于芳香化酶抑制剂单独治疗内异症效果似乎并不理想，且子宫腺肌病患者年龄偏大，是否会有较好疗效有待于进行大样本临床研究。芳香化酶抑制剂治疗内异症和子宫腺肌病也尚未获得CFDA的许可。

2.1.8    中医中药    可缓解疼痛。许多中药，比如散结镇痛胶囊、桂枝茯苓胶囊和少腹逐瘀汤加味等可明显缓解子宫腺肌病的痛经。中医中药是我国传统医药的伟大宝库，中医不只是中药，中西医结合也不应该是一种中药和一种西药简单的组合，如何最大程度发挥中医药的作用，采用何种中西医结合的方法能更有效地治疗子宫腺肌病值得探讨。此外，中医药如何才能真正地达到标本兼治还任重道远。

2.1.9    其他新药    缩宫素受体抑制剂有望开发成为治疗子宫腺肌病痛经的新药。血管生长抑制剂理论上应该有助于减少子宫腺肌病患者月经量及减轻痛经，但是全身用药可能副反应较大。另外，能否通过宫腔内用药比如将抗前列腺素药物载入宫内节育器通过局部用药起到治疗作用值得探索。

2.2    促进生育    对子宫腺肌病合并不孕的治疗也成为近年来的热门话题。许多证据间接表明子宫腺肌病影响患者的生育力。近年来国内外专家达成的共识，对子宫腺肌病合并不孕者应积极行辅助生殖技术治疗，不宜首选手术治疗。行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）前，最好用GnRH-a做预处理。经GnRH-a超长方案治疗后临床妊娠率可达到42.6%，显著高于短方案治疗（22.4%）和长方案治疗（25.8%），后两者和澳大利亚报道未经预处理的结果接近（23.6%）。不过，子宫腺肌病患者即使成功妊娠，也容易发生流产、早产和胎膜早破，活产率低。可能与子宫腺肌病时子宫肌层纤维化变硬，孕期宫腔压力较高进而引起一系列并发症有关。因此，要加强孕期监护，同时需要患者积极配合监测及防治。

采用辅助生殖技术治疗反复妊娠失败时可考虑行子宫腺肌病病灶切除术。术前可用GnRH-a 3个月以缩小病灶，降低手术难度。不过，病灶切除术对≥40岁者促进自然生育的作用微乎其微，术后应该积极行IVF-ET。最近，有报道超声消融治疗子宫腺肌瘤后患者成功妊娠分娩。但是，临床妊娠率与GnRH-a超长方案结合IVF-ET或子宫腺肌病病灶切除术相比，孰优孰劣尚待循证研究。

综上所述，子宫腺肌病的药物治疗主要用于暂时缓解疼痛、减少出血或缩小子宫，并非根治性疗法，各种药物的疗效及适应证和禁忌证存在区别。选择药物治疗时需个体化和规范化结合，长期疗效和不良反应兼顾。用药中注意监测疗效及副反应，随时准备调整方案或改为手术治疗。（参考文献略）