2019版ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和CVD管理指南已公布，以恩格列净为代表的SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂类药物一跃成为一线治疗选择。自诞生之日起，恩格列净便被寄予厚望，如今指南中这种划时代的变化又基于何种考虑？对此，《国际糖尿病》特邀2019版ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和CVD指南编写组组长Peter Grant教授、北京大学人民医院纪立农教授、中国医学科学院阜外医院张健教授三位大咖，分别从指南修订原因、SGLT2抑制剂在糖尿病治疗中的地位和证据以及对心力衰竭（心衰）的作用效果等角度进行精彩解析。
《国际糖尿病》：距离2013版指南发布已过去6年，能否请您谈谈2019版指南中主要更新了哪些内容？
Peter Grant教授：现在我们可能正处于自1924年首次发现胰岛素以来，糖尿病治疗和研究领域最令人振奋的时刻。而在当前的研究成果中，我认为最突出的是一系列降糖药物的心血管结局研究，例如关注于新型糖尿病治疗药物SGLT2抑制剂安全性和有效性的相关研究。基于众多临床证据，目前在对糖尿病患者的管理过程中应积极评估患者的危险等级，根据中危、高危和极高危展开积极的治疗措施。《国际糖尿病》：在新版指南中，我们发现在治疗方案上的重大变化，新型降糖药物SGLT2抑制剂 和GLP-1受体激动剂跻身心血管疾病（CVD）或心血管高危人群的一线治疗药物首选之列。您能否谈谈这种药物选择方面的巨大变化出于哪方面的考虑？
Peter Grant教授：要理解本次指南修订时机的选择，我认为关键在于，人们应当充分认识到修订指南是为了什么。指南编写委员会根据不同的证据给出相关的推荐。在证据的选择中，最高级别的证据是心血管结局试验（CVOT），其次是荟萃分析，最后是病例对照研究。根据上述证据级别的标准，糖尿病相关CVD防治领域已经积累了众多高质量的证据。具有心血管获益的糖尿病药物也发展迅速，例如SGLT2抑制剂类药物，在预防CVD事件、心衰、改善肾脏负担等方面具备极好证据支持。而二甲双胍在心血管保护方面的证据级别就显得略微孱弱，来自UKPDS研究中的一个亚组，每组只有300多例的患者，纳入人群数量较小且并非原始研究目的，这样的数据显然无法与新型降糖药物大量的数据相比较。此外，UKPDS研究纳入的均为既往无CVD的新确诊糖尿病患者，因此，我们作出新的推荐意见，二甲双胍在糖尿病治疗中应当作为无冠心病既往史患者的首选。而对于已经出现CVD的糖尿病患者，应当将SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂作为首选。
《国际糖尿病》：在SGLT2抑制剂类药物的选择上，新版指南仅将恩格列净作为合并CVD的糖尿病患者降低心血管死亡风险的推荐药物，您能谈谈专门推荐恩格列净的理由是什么？
Peter Grant教授：研究已经证实，恩格列净能够将合并心血管疾病的糖尿病患者心血管死亡风险降低38%，这是个非常惊人的数字。尽管其他同类药物研究中也表现出降低主要心血管事件的能力，但研究仅将心血管死亡作为复合终点之一。恩格列净具有明确证据，能够显著降低心血管死亡风险，因此我们必须给予它这样一个地位。
《国际糖尿病》：心衰是患者的隐形杀手。对于使用沙格列汀治疗、有风险的患者，是否有必要改用其他DPP-4抑制剂？
Peter Grant教授：就目前的情况来看，我们对于安全性信号更要高度重视。此外，心血管结局试验存在普遍问题是，设定的检测和评估变量过多。当在试验中观察到某种现象时，例如心衰的改善，研究人员必须保持客观清醒态度，明确该现象是否仅由此药物导致，同时其他药物确定不产生类似作用。如果你的患者出现心衰或具有相关高危因素，我建议停止当前可能增加心衰风险的DPP-4抑制剂治疗，使用同类不增加心衰风险的药物如利格列汀等是非常简便易行的。
《国际糖尿病》：新指南在糖尿病相关CVD防治方面有哪些重要调整？
纪立农教授：指南的更新涉及糖尿病防治的各个方面，包括采用生活方式干预来减少糖尿病前期进展为糖尿病、更新对新型糖尿病治疗药物的推荐意见使其更广泛应用于糖尿病日常管理以改善CVD预后等。其中最明显的改变在于，对于高危和极高危CVD风险的T2DM患者，可不考虑HbA1c水平直接采用目前具有心血管保护证据的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂。对于二甲双胍，指南仍然推荐在T2DM患者中联合SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂使用，联合治疗方案可有效控制血糖水平，同时不增加体重、低血糖风险较小，是符合当下糖尿病管理理念的选择。《国际糖尿病》：新指南在糖尿病药物治疗路径方面作出巨大改变，SGLT2抑制剂和GLP-1 受体激动剂地位明显提升，您对新的治疗路径有什么看法？
纪立农教授：在治疗路径中，最显著的改变在于，不再拘泥于“以血糖为中心”的治疗理念，在伴有高危心血管风险的T2DM患者中，可以不考虑是否有基线用药、不考虑血糖控制水平，直接使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，将其作为心血管保护性药物来使用，实现保护心血管系统作用的同时兼具降糖作用，体现了“以结局为导向”的药物治疗策略。《国际糖尿病》：新指南中血糖控制目标发生明显改变，依据治疗目标究竟是预防大血管病变还是微血管病变而有所不同，您对此如何看待？
纪立农教授：糖尿病所致大血管和微血管病变有不同的发病机制。微血管病变主要与高血糖相关，因此无论采用什么样的措施，只要能把血糖水平控制好，均可减少微血管病发生风险。但是在预防大血管病变方面，单纯降糖的改善效果并不明显。因此，在预防大血管病变时，我们不但要考虑药物或相关治疗措施的降糖作用，更要考虑它是否具有明确减少大血管病变风险的、对心血管系统的保护作用。《国际糖尿病》：您认为ESC发布的新指南对我国在制订糖尿病管理指南方面有何借鉴？
纪立农教授：ESC/EASD发布的新指南所参考的临床证据是面向全球人群的。我要强调的是，尽管上述证据主要来自以国外人群为主的糖尿病患者中开展的临床研究，但根据既往经验，这些证据同样适合于中国人群。虽然有些研究的结论并非由中国或亚洲人群中研究所得，但在没有中国或亚洲人群相关研究证据的情况下，我们依然可以采用。所以，我认为中国的指南也会和国际指南接轨，采用同样的、最新的循证医学临床证据，这也能使我们的指南更好地指导临床医生为患者服务。《国际糖尿病》：本次ESC会议期间SGLT2抑制剂恩格列净有许多新数据披露，请您结合ESC新版指南推荐谈谈这类药物的应用前景？
纪立农教授：EMPA-REG OUTCOME研究给我们带来的意外之喜是，恩格列净可以显著改善糖尿病患者心血管结局，特别是可通过减少心力衰竭风险来降低心血管死亡。此后，人们对SGLT2抑制剂的作用机制、临床试验和真实世界研究中的结局产生了非常浓厚的兴趣。本次ESC会议上也有很多研究，从真实世界数据及作用机制等方面来探讨SGLT2抑制剂的作用效果。目前，我们可以看到很多临床试验的优势结果，包括EMPA-REG OUTCOME研究和既往已完成的SGLT2抑制剂相关CVOT，在真实世界研究中能够重复观察到RCT研究的治疗效果，并且从卫生经济学评估上也可以看到，这类药物是有很好的投入产出比的，不仅节省住院费用，还能节省长期的总治疗费用，为临床医生使用这类药物提供了信心，并且也为政府和医疗保险部门制定政策保证该类药物广泛应用提供了很好的证据。《国际糖尿病》：新指南在糖尿病患者心衰防治方面主要有哪些指导意见？
张健教授：新版指南的更新之处主要体现在以下几个方面。首先，在处理糖尿病或糖尿病前期患者时，对医生应该和不应该做什么作出明确规定。其次，在治疗策略上进行大幅度调整，将SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂作为治疗和预防T2DM或糖尿病前期的一线药物首选。此外，还明确将T2DM作为肥胖、高血压、血脂异常同等的危险因素，强调糖尿病患者对上述危险因素进行统一管理，只有将各个方面均调节正常才能有效改善患者预后。《国际糖尿病》：DAPA-HF研究取得了阳性结果，您认为SGLT2抑制剂在心衰方面的效果是类效应吗？您认为恩格列净包含糖尿病患者和非糖尿病患者的心衰研究也会取得阳性结果吗？
张健教授：在SGLT2类药物恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究中纳入T2DM患者，最终结果显示患者的3P MACE风险显著降低，心衰再住院、全因死亡和心血管死亡风险显著降低，这是个非常好的结果，证实恩格列净对T2DM患者的心血管保护作用。与本次大会上公布的同类药物临床试验结果对比，我认为SGLT2抑制剂具有改善心衰结局的“类效应”。在T2DM心血管安全性结局研究中三个SGLT2抑制剂对心衰住院降低均具有一致性，在非糖尿病人群中对心衰风险的降低应该也具有类似的效应。以此类推，我相信目前正在进行的关于恩格列净用于治疗射血分数降低的心衰的研究也会取得很好的结果，我们拭目以待。另外，恩格列净的射血分数保留的心衰研究也在进行中，这个研究结果更加值得期待。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
