【有机】中科院化学所叶松课题组Angew：NHC催化不对称合成轴手性苯并噻吩/呋喃联芳基化合物
导读：
轴手性联芳基结构广泛存在于天然产物、手性配体、有机催化剂中。然而，通过NHC催化从头构建轴手性邻位四取代联芳基化合物仍具有难度。近日，中科院化学研究所叶松和张春林合作报道了一种NHC催化烯醛和2-苄基-苯并噻吩/呋喃-3-甲醛的环化策略，成功实现了轴手性苯并噻吩/呋喃联芳基化合物的合成。同时，该反应涉及[2+4]环化、脱羧和氧化芳构化过程。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202103415）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
芳基与芳基的不对称偶联策略是合成轴手性联芳基化合物的典型方法。同时，也可通过动力学拆分、去对称化、环状化合物的开环来合成手性联芳基化合物。从头构建轴手性联芳基化合物作为一种更为实用且高效的方法，可实现由简单原料直接合成具有价值的化合物。然而，关于有机催化策略合成轴手性联芳基化合物的研究却很少。2014年，Sparr等人实现了仲胺催化分子内阻转选择性性醛醇缩合反应，从而构建轴手性联芳基化合物。近年来，NHC催化已成为构建各种碳环和杂环的有效工具，其中NHC催化非手性苯的合成已被大量研究（Scheme 1a）。如2011年Lupton等人报道了NHC催化α,β-不饱和酸氟化物和甲硅烷基二烯醇醚的[4+2]环加成反应，2014年Chi等人报道了NHC催化β-甲基二烯醛与烯酮的[3+3]环化反应，2015年Chi等人报道了NHC催化的二烯醛和1,3-二酮的[4+2]环化反应，2016年Wang和叶松课题组报道了NHC催化二烯醛和β-甲基烯酮的[2+4]环化反应。相比之下，对于NHC催化对映选择性合成轴手性联芳基化合物的方法相对较少（Scheme 1b）。2015年，Lupton等人首次报道了NHC催化三烯化合物的对映选择性环化异构化，从而获得邻位三取代轴手性联芳基化合物。2019年，Zhu等人报道了NHC催化苄基酮和二烯醛的不对称环化反应，也获得了邻位三取代轴手性联芳基化合物。然而，NHC催化合成邻位四取代轴手性联芳基化合物仍是一个具有挑战性且尚未解决的课题。在此，本文将报道一种NHC催化2-苄基苯并噻吩/呋喃-3-甲醛和烯醛的不对称环化反应，从而获得邻位三/四取代轴手性苯并噻吩/呋喃联芳基化合物（Scheme 1c）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以烯醛1a和2-(2-溴苄基)苯并噻吩-3-甲醛 2a作为模型底物，进行了相关环化反应条件的筛选。反应的最佳条件为：NHC前体A为催化剂，DQ为氧化剂，DBU为碱，底物在DCE溶液中反应，随后加入DDQ作为第二种氧化剂进行芳构化，从而以70％收率和94％ ee值获得轴手性苯并噻吩联芳基产物3a。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对邻位三取代轴手性苯并噻吩联芳基化合物进行了扩展（Table 1）。烯醛底物1中的芳基取代基不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3l。同时，烯醛底物1中的芳基具有多个取代时，也可获得产物3m-3r。其次，底物2中邻位具有各种取代基时，均可顺利反应，获得产物3s-3x。此外，2,4-和2,5-二取代苄基醛、α-溴萘基、胡椒醛基底物均与体系兼容，获得相应的产物3y-3ak。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对邻位四取代轴手性苯并噻吩联芳基化合物进行了扩展（Table 2）。具有不同取代基的2-苄基底物均可顺利反应，获得相应的产物4a-4f。同时，2-(2-溴/碘-6-氟苄基)苯并噻吩-3-甲醛可与各种烯醛反应，以中等至良好的收率获得产物4g-4r。此外，芳环上具有三取代的底物也能顺利反应，获得产物4s-4t。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者还对轴手性苯并呋喃联芳基化合物进行了扩展（Table 3）。2-(2-溴苄基)苯并呋喃-3-甲醛可与各种β-芳基烯醛顺利反应，获得相应的苯并呋喃联芳基产物6a-6h。同时，5-或6-取代的2-(2-溴苄基)苯并呋喃-3-甲醛底物也与体系兼容，获得所需产物6i-6l。值得注意的是，邻氯取代的2-苄基苯并呋喃-3-甲醛也顺利反应，获得手性联芳基6m。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，轴手性联芳基化合物3t、3v和3w的克级实验均具有高收率和高对映选择性。同时，化合物3v可在氯仿/丙酮中进行重结晶，可将ee值提高至98％，收率高达85％（Scheme 2a）。其次，化合物3t可与苯乙炔于Pd/Cu催化体系中进行偶联反应，获得92％收率的2-苯基乙炔基联芳基7（Scheme 2b）。化合物3v中的硝基可被还原，得到2-氨基联芳基化合物8，收率为94％，ee值为96％。若继续与3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯或3,5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯反应，则可获得良好收率的手性硫脲9和脲10（Scheme 2c）。此外，化合物3w可以被HSiCl3还原，获得96％收率的轴手性膦11，可作为钯催化不对称反应中的潜在手性单膦配体（Scheme 2d）。值得注意的是，在所有反应中，对映选择性不受影响。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
本文主要报道了一种NHC催化烯醛和2-苄基-苯并噻吩/呋喃-3-甲醛的环化策略，成功实现了邻位三/四取代轴手性苯并噻吩/呋喃联芳基化合物的合成。同时，该反应涉及[2+4]环化、脱羧和氧化芳构化的过程。此外，该反应具有反应条件温和、底物范围广泛、化学选择性和对映选择性高等特点。