这种病因的青年卒中，92% 的医生没见过
目前，一般定义 18 岁至 50 岁的脑卒中为青年卒中。流行病学调查显示，世界范围内每年有超过 200 万的青年人群发生缺血性脑卒中，且近年来发病率呈上升趋势 [1]。
青年缺血性卒中的病因诊断复杂，耗时、耗费更多，一些少见病因如颈动脉夹层、Moyamoya 病、卵圆孔未闭、遗传性脑血管病等以及不明原因的卒中往往更为多见 [1]。下面我们分享一例少见病因的青年卒中。
病例回顾
患者男性，27 岁，因「突发左侧肢体无力伴言语不清 1 天」入院。
现病史：患者入院前 1 天突发左手持物不稳，左下肢行走乏力，说话吐词不清，至当地医院查头颅 CT 未见明显异常，予「阿司匹林、阿托伐他汀」口服后症状无缓解，次日转入我院进一步诊治。
患者既往体健，无高血压病、糖尿病、高脂血症、肥胖及心脏病史。无烟酒嗜好。父母体健。
内科查体：神清，发育正常，营养中等，躯干及四肢多发无蒂结节，直径数毫米，大小不等，表面呈粉红色，质软，躯干及四肢散在圆形、椭圆形、不规则形棕褐色斑，五官及心、肺、腹、脊柱查体未见异常。
专科查体：左侧鼻唇沟略浅，左侧肢体肌力 4 级，左侧 Babinski 征阳性，余神经系统查体未见异常。NIHSS 评分 3 分。
躯干背部截图，显示多发大小不等的粉红色结节（黑色箭头），椭圆形棕褐色斑（白色箭头）（图片来源：作者提供）
完善相关检查
血、尿、粪常规、肝肾功能、电解质、血脂四项、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、超敏 C 反应蛋白、肿瘤全套、血沉、抗核抗体谱、抗环瓜氨酸肽抗体、抗中性粒细胞抗体、梅毒抗体、艾滋病抗体、抗链球菌溶血素 O 抗体均未见明显异常。
心电图、脑电图、双下肢动静脉彩超未见异常；心脏超声：左右心房增大（左房内径 51 mm，右房内径 45 mm），EF 值 67%；经食道心脏超声（TEE）：房间隔中段原发隔和继发隔呈叠瓦状结构，未见明显穿隔血流 ，左房及左心耳内未见明显附壁血栓；
颈血管超声：左侧颈动脉球部内膜增厚；脑血管超声：两侧大脑中动脉-颈内动脉末段血流不对称，右侧血流速升高且频窗欠清，左侧正常，考虑右侧大脑中动脉轻度狭窄；头颅 MRI（3.0T）平扫：右侧额顶枕颞叶、右侧放射冠及右侧基底节区急性脑梗死。MRA：右侧大脑中动脉 M1 段轻度狭窄。
头颅 MRI 示：右侧额顶枕颞叶、右侧放射冠及右侧基底节区多发急性梗死（橙色箭头），DWI 序列高信号（图 A），ADC 序列低信号（图 B），MRA 示右侧大脑中动脉 M1 段狭窄（蓝色箭头）（图片来源：作者提供）
入院诊断：脑梗死，定位：右侧锥体束（左侧中枢性面瘫+左侧肢体偏瘫）；定性：缺血性脑血管病（临床及影像学支持）。
病因探寻
本例患者为青年卒中，应积极寻找脑梗死的病因。
患者不存在可导致大动脉粥样硬化的传统高危因素如高血压、糖尿病、吸烟等，不支持大动脉粥样硬化型（LAA）；
尽管心超检查显示左右心房增大，但心电图为正常窦性心律，TEE 未见左房及左心耳内附壁血栓，未见房间隔缺损、心房粘液瘤、卵圆孔未闭等异常，不支持心源性栓塞（CE）；
MRI 显示右侧额顶枕颞叶、右侧放射冠及右侧基底节区多发梗死，不支持小动脉闭塞型（SAO）；
血常规、血沉、ANA、ANCA 等风湿免疫指标正常、凝血功能正常，不支持感染性疾病、自身免疫性疾病、血液系统疾病等病因；颈脑血管超声及 CTA、MRA 检查未发现颈动脉夹层、动静脉畸形、Moyamoya 病等。
因此应考虑其他更为少见的病因（SE）或不明原因梗死（SUE）。
患者 MRI 表现为多发性分水岭型梗死，梗死灶分布在右侧大脑前、中动脉及大脑中、后动脉供血交界区及右侧大脑中动脉穿支供血区，TCD/CTA/MRA 均提示右侧大脑中动脉轻度狭窄。
因此推测在患者右侧大脑中动脉狭窄的基础上，由于某些诱因如脱水、血压下降、血管痉挛等导致颅内血流减少，右侧大脑中动脉供血区低灌注，从而发生多发性分水岭型梗死。
那么，该患者右侧大脑中动脉狭窄的病因是什么？患者躯干及四肢多发皮下结节、皮肤散在棕褐色斑，皮损的诊断是什么？大脑中动脉狭窄与皮损之间是否有关？
经知情同意后，我们采集了患者的外周血进行全外显子基因测序，结果显示：NF1 基因外显子区域存在一处杂合突变（ACMG 评级：pathogenic），支持诊断：神经纤维瘤病 1 型（NF-1）。
NF-1 是一种常染色体显性遗传病，由 17 号染色体长臂 (17q1.2) 上编码一种肿瘤抑制基因——神经纤维蛋白 1（NF1）基因突变所致 [2]。神经纤维蛋白 1 在控制细胞增殖、迁移和抑制细胞凋亡中起着重要作用 [3]。NF-1 是最常见的神经遗传疾病之一，其出生发病率约为 1 / 3000，近一半患者为野生突变 [2]。
NF-1 临床诊断标准需符合以下两种及两种以上表现 [4]：
≥ 6 个咖啡色牛奶斑（café-au-lait 斑），青春期前直径 >0.5 cm，青春期后直径 >1.5 cm；
≥ 2 个皮下神经纤维瘤或 1 个丛状神经纤维瘤；
腋窝或腹股沟有雀斑；
视神经胶质瘤；
特征性骨性病变，如胫骨假关节或蝶翼发育不良；
≥ 2 个虹膜 Lisch 结节。
NF-1 常并发中枢神经系统肿瘤或周围神经鞘瘤 [5]。此外，NF-1 患者易发生嗜铬细胞瘤和肾动脉狭窄，导致早期继发性高血压。
进一步检索文献发现，NF-1 还与多种脑血管疾病包括烟雾综合征、脑动脉瘤、脑血管狭窄或扩张有关，患者可发生出血性或缺血性脑卒中，以出血性卒中更为显著，常累及儿童或青少年，成人较为少见 [6-8]。
NF-1 患者血管病变的主要特征是管腔闭塞和内膜壁增生 [6]，显微镜下可见大、中型动脉内膜平滑肌细胞增生、动脉中层变薄、弹性组织碎裂 [9]，发病机制尚未明确 [10]，推测可能是由于突变后的 NF1 基因对 RAS 蛋白的抑制减弱，导致血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖、分化增加 [11]。
该患者皮下多发结节考虑皮肤神经纤维瘤，全身咖啡牛奶斑数量大于 6 个，同时基因检测结果均支持 NF-1 的诊断。基于本例青年卒中的临床特点，我们认为患者右侧大脑中动脉狭窄与 NF1 基因突变密切相关。
我们按「小卒中」的治疗原则，给予患者阿司匹林+氯吡格雷双抗、他汀调脂及改善循环等药物，患者 9 天后好转出院，出院时左侧肢体肌力恢复至 5-级。3 个月随访，患者 mRS 评分 1 分，继续口服阿司匹林二级预防。
尽管 NF-1 人群发病率并不低，但 NF-1 合并颅内动脉狭窄所致的缺血性卒中为少见的青年卒中病因。目前尚无针对 NF1 基因突变的治疗方法。我们建议对 NF-1 合并脑卒中的青年患者，应进行详细的颅内、外血管影像学检查，及时发现颅内动脉闭塞、狭窄及动脉瘤等脑血管异常并做好相应的二级预防。