EGFR 两大经典突变，19Del和L858R，用药方案一样吗？
EGFR是广大肺癌病友再熟悉不过的一大突变靶点，研究显示，中国肺癌人群中一半以上的病友都会出现EGFR的突变，这个比例可比西方世界要高得多。正因如此，EGFR突变才被称为“上帝赐予中国人的礼物”。在EGFR突变中，最经典的突变当属19del和21号外显子L858R的突变，占85%-90%，此外还有3%的18外显子的罕见突变和7%20外显子的难治突变等。
实际的临床应用中经常将19del和21号外显子L858R的肺癌病友一概而论，统一治疗。但随着临床研究中亚组人群的细分，我们看到了其实这两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致，所以有了“分类而治”的概念，那么对于EGFR最常见的19del和L858R的突变，究竟该怎么治疗呢？
来自广东省人民医院的吴一龙教授在2020年第17届肺癌高峰论坛中指出，需要细分EGFR敏感突变的两个亚型（exon 19Del和exon 21 L858R）和是否伴有脑转移，分别给与不同的治疗：
对于Del19的患者，优先推荐二代TKI阿法替尼和三代TKI奥希替尼；
对于L858R突变的患者，优先推荐二代TKI达可替尼、一代TKI厄洛替尼（特罗凯）+贝伐珠单抗或者埃克替尼（凯美纳）；
对于脑转移的患者，优先推荐三代TKI奥希替尼和一代TKI埃克替尼。
19 Del与L858R不一样
知其然更要知其所以然，接下来小编给大家捋一捋为何针对不同的EGFR突变选择不同的治疗方案。
1. 分子结构不同
分子构型上，19Del位于aC-helix区域，L858R位于A-LOOP区域，这种区域的不同可能会影响其自身的磷酸化，21 L858R突变可能比19Del表现出更加高度的磷酸化状态，其对EGFR TKI的反应性会稍差一些，而19Del对EGFR TKI的反应率更高，预后也更好。
2. 两类突变患者的临床特征不同
21 L858R突变会合更多的其他基因的突变，即共突变的发生频率更高为69%，而19Del合并共突变的频率为41%。合并突变频率更高则其耐药的几率会更高，这其实也在一定程度上解释了同样的EGFR TKI，在21 L858R突变人群中的疗效不如19Del人群。
多个大型的随机对照试验（RCT）发现，一代、二代和三代EGFR-TKI治疗19 del和21 L858R突变患者显示出不同的疗效，总体来看，19 del突变患者的无进展生存（PFS）和OS获益要明显高于21 L858R突变的患者，如下表所示：
3. 两者耐药机制不同
19DEL的患者发生T790M突变的机率更高，63%vs38%,所以19Del后续成功序贯的可能性更大。
19Del突变，
为何优先推荐阿法替尼和奥希替尼？
1. 与化疗相比，一代EGFR-TKI一线治疗带来PFS的显著延长，但OS均未见获益，而通过-LUX-Lung3和LUX-Lung 6研究，发现阿法替尼是首个在Del19患者群体中证实相较于化疗，更能带来显著OS（总生存期）获益的靶向药，特别是在19号外显子缺失突变（Del19）的亚裔人群中，阿法替尼也取得了总生存期（OS）的获益。且安全性可控。
2. 而且19del的肺癌患者在使用1代或者2代EGFR-TKI后更易出现T790M突变，大多临床数据表明，相较于“1+3代”的序贯治疗，“2+3代”的序贯治疗方案的生存期更长，而且Del19患者的获益更大。
2019年发表于AntiCancerRes杂志的一项日本多中心回顾性研究显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗的ORR及疾病控制率（DCR）都显著高于“一代靶向药序贯奥希替尼”治疗组，ORR分别是82.9% 和53.9%，DCR分别是91.4% 和71.1%。此外，GioTag真实世界研究结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼治疗，Del19亚裔患者中位OS接近4年时间。因此，从RCT和RWS结果我们可以看到，阿法替尼一线治疗的疗效确切。
3. 基于FLAURA研究结果，在总人群的PFS为18.9个月情况下，Del19突变的PFS达到21.4个月，而L858R突变仅为14.4个月。从安全性角度来看，奥希替尼相比第一、二代EGFR TKI的不良事件发生率更少，患者更容易接受，耐受性更好。
目前，奥希替尼已在国内上外均已市，最新的NCCN指南将其作为EGFR突变患者的优先推荐，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南上也列为I级推荐。因此，对于19del患者，特别是伴脑转移的患者，奥希替尼可以作为优先考虑的选择。
19del，阿法替尼和奥希替尼，
优先选择谁？
如果您伴有脑转移，那无可厚非首先选择奥希替尼，那如果您并未出现脑转移，对于药物的选择无非是疗效和价格。疗效方面，目前尚无针对二代阿法替尼和三代奥希替尼的头对头的研究，且目前两者皆为共识的优先推荐，所以目前研究数据显示，旗鼓相当。从患者可接受的药物价格方面考虑，目前阿法替尼和奥希替尼都纳入医保，具体费用见下图，所以奥希替尼每个月的使用费用更低一些，每月医保报销后的价格为1674元/盒。
L858R突变
为何优先推荐
达可替尼、A+T和埃克替尼？
1. 在ARCHER 1050研究中，达可替尼相对于吉非替尼，对于外显子19缺失和外显子21 L858R置换两个敏感突变均带来了PFS和OS的延长。但在L858R的亚组分析中，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降了33.5%(HR=0.665，双侧P=0.0203)。
2. CTONG1509研究的亚组分析显示，相较于厄洛替尼单药，贝伐单抗联合厄洛替尼（A+T）治疗21L858R患者获益似乎更加显著，独立评审PFS结果高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。
3. INCREASE研究显示，在EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者中，加倍剂量埃克替尼较常规剂量埃克替尼显示出更好的疗效和可管理的安全性。在临床实践中，加倍剂量埃克替尼为这类患者提供了新的治疗选择。
L858R突变，
三大方案如何选择？
1. 疗效方面
对于L858R突变且伴有脑转移的肺癌患者，优先推荐奥希替尼或者凯美纳。对于无脑转移且21-L858R突变的肺癌患者，有3种方案可选择，达可替尼、A+T或者埃克替尼。
其中达可替尼的PFS不仅优于其他药物，而且是目前唯一具有OS获益的EGFR-TKI；而A+T的联合方案相比TKI单药可以明显延长PFS，最高的可达19.4个月，成为L858R突变患者更为适用的方案，但A+T联合方案中，存在的≥3级AEs明显增多。
2. 价格方面
埃克替尼：1345.05/盒（125mg*21片），医保报销后1729.35元/月
达可替尼的单价是5660元一盒，每月使用4盒，目前尚未纳入医保，但也推出了患者援助政策：中低收入患者首次援助"4+N（12个月）"，后续援助“4+X（直至疾病进展）”即患者采用此援助计划时只需自费购买4盒达可替尼就可申请援助，一直用药至疾病进展，平均年治疗费用只需22640左右，平均每个月只需1887元/月。
厄洛替尼+贝伐珠单抗：其中落实的贝伐珠单抗，2019年医保谈判，再次降价24.92%，以1500元/瓶（100mg）的价格被纳入国家医保,按照贝伐珠单抗的常规使用剂量为15mg/Kg，所以60Kg的患者使用贝伐珠单抗的费用为13500元，医保报销后（按照70%的报销比例）为4050元，而厄洛替尼的每个月医保后的费用是729元，所以使用A+T方案每个月的费用基本在4800元左右，而且是医保报销后。
总 结
1.对于Del19的肺癌患者，可优先选择奥希替尼，其次就是阿法替尼。
2.对于L858R突变的肺癌患者，相对于A+T，达可替尼或者埃克替尼的费用更低，此外达可替尼目前唯一具有OS获益的EGFR-TKI，所以整体来看，可优先推荐达可替尼。
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活动预告
5月10日
PD-1/PD-L1 动脉灌注在恶性肿瘤治疗中的应用和探索
直播嘉宾：
范卫君
中山大学附属肿瘤医院
微创介入科 副主任
主任医师 博士研究生导师
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