SABCS2015思考与解析：聚焦乳腺癌内分泌治疗热点
当地时间2015年12月9日，一年一度的乳腺癌治疗领域盛会——圣安东尼尼奥乳腺癌会议（SABCS）在美国如期召开。会议期间公布了多项临床研究的重要成果和进展，更新了很多乳腺癌诊疗理念，必将对临床实践产生深远影响。内分泌治疗作为乳腺癌基本治疗手段之一，也有很多相关研究热点和重要进展得以公布，现整理其中各项内容，并特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和解放军307医院江泽飞教授展开解读与点评，以期更好地理解临床研究结果所带来的实际意义，从而将临床试验更好地作用于临床实践，最终为乳腺癌患者带来获益。
联合GnRHa治疗为绝经前患者带来更大生存获益
一项韩国研究显示，促性腺激素释放激素受体激动剂（GnRHa）同步化疗能够改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的疗效。在这项研究中纳入332例＜40岁绝经前乳腺癌患者，联合GnRHa组中位年龄为（32±3.9）岁，单纯化疗组为（36±3.0）岁。联合GnRHa组与单纯化疗组相比，有更好的病理学缓解率（pCR，优势比[OR]=2.98）和更多Ki-67降低（P=0.047）。激素受体阴性组同样获得更高的pCR率（OR=3.50）和更多的Ki-67降低（P=0.047）；而激素受体阳性组中，联合GnRHa组获得更好的pCR率、Ki67改变率、临床缓解率和更低的术前预后指数（PEPI），但无统计学差异（摘要号P5-13-06）。
另一项韩国研究报告了乳腺癌新辅助和辅助化疗的同时，应用GnRHa卵巢保护的抗肿瘤作用。联合GnRHa组具有更好的无远处转移率（风险比[HR]=0.65，95%可信区间[CI]为0.44～0.97），而两组间的无病生存（DFS）率无显著差异（HR=0.72，95%CI为0.57～1.08）。进一步亚组分析发现，在激素受体阳性亚组，联合GnRHa具有更好的无远处转移率（HR=0.44，95%CI为0.20～0.99）和DFS率（HR=0.47，95%CI为0.23～0.93）（摘要号P1-12-09）。
欧洲一项大型Ⅱ期研究对高危绝经期前乳腺癌患者术后采用卵巢抑制治疗展开长期随访。结果显示，在中位随访120个月后，入组患者10年和15年的DFS率分别为85.5%和71%；10年和15年的总生存（OS）率分别为91%和71%。GnRHa联合化疗是有效且可耐受的，有利于患者的长期生存获益（摘要号P5-15-06）。
专家视角：徐兵河教授
本次SABCS会议报告了多项GnRHa药物与化疗联合治疗绝经前乳腺癌的相关研究，可见这一治疗理念和临床实践都值得深入摸索与探讨。GnRHa联合化疗是否能改善绝经前乳腺癌患者生存？是否不同治疗阶段都能从联合GnRHa治疗中获益？激素受体表达情况是否对疗效产生影响？以上问题都通过本次公布的临床试验结果给出一定程度地回答。既往POEMS研究、PROMISE-GIM6研究等多项GnRHa联合化疗进行卵巢保护的研究均已证实，在辅助化疗期间联合GnRHa药物对绝经前年轻乳腺癌患者卵巢功能有保护作用。本次公布的几项研究显示了GnRHa对于患者生存的有利影响且在新辅助治疗阶段同样看到了获益。另一方面，激素受体情况对患者生存未发生影响，无论激素受体为阳性还是阴性，都可以从GnRHa联合化疗中获益。此外，这几项研究均显示GnRHa药物使用安全性较好，并无显著不良反应。
总之，现阶段研究已经表明GnRHa联合化疗是有效且可耐受的，有利于患者的长期生存获益，是接受围手术期化疗绝经前患者的可选治疗方案。
绝经后早期乳腺癌辅助治疗再探索
大型随机IBISⅡ研究随访数据在本次大会公布，研究纳入2980例绝经后导管原位癌（DCIS）乳腺癌患者，随机接受5年阿那曲唑或TAM辅助治疗，中位随访7.2年，131例患者发生复发转移，阿那曲唑与TAM组复发转移率分别为6.6%和7.4%，HR=0.89（95%CI为0.64～1.23），非劣效性达到，但优效性未达到。OS率也无明显差异，HR=0.93（95%CI为0.58～1.50，P=0.78）。两组任何不良反应相似（摘要号S6-03）。
一项随机、Ⅲ期FACE研究比较了来曲唑与阿那曲唑辅助治疗绝经后激素受体阳性、淋巴结阳性早期乳腺癌的最终疗效与安全性结果。结果显示，中位随访60个月后，来曲唑和阿那曲唑组5年DFS率无显著差异（84.9%对82.9%，P=0.3150）；5年OS率也得到相同结果（89.9%对89.2%，P=0.7916）（摘要号PD2-01）。
专家视角：邵志敏教授
第三代芳香化酶抑制剂（AI）对比TAM能够更有效地治疗激素受体阳性浸润性乳腺癌，2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的NSABPB-35试验证实阿那曲唑较TAM显著降低乳腺癌（包括侵袭性和DCIS）复发风险达27%（HR=0.73，P=0.03），但目前AI治疗DCIS的数据目前仍较为有限。这项IBISⅡ研究结果达到非劣效，虽然数值上看到阿那曲唑组复发率更低，但优效未达到，或由于实际发生的总事件率远远低于预期，导致阿那曲唑较小的优势在统计学上易被忽略。但即使获益较小也能观察到其与之前NSABPB-35研究结果基本一致，同时在辅助研究ATAC中也可以看到。综上，阿那曲唑是绝经后DCIS患者另一种治疗选择，但需要更长的随访或更大的样本量从而观察到统计学差异。
另一项头对头比较第三代AI的FACE研究结果显示，当前AI辅助治疗激素受体阳性的绝经后乳腺癌的5年DFS率和OS率均已超过80%。近期更新的2015年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中也明确指出，第三代AI可以向所有绝经后的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的患者推荐，AI已成为这类患者辅助内分泌治疗的标准方案。
绝经后晚期乳腺癌个体化诊治策略
一项研究对AI治疗进展后的晚期激素受体阳性乳腺癌患者驱动基因的突变情况进行了探索分析。结果显示，ESR1基因突变出现在AI治疗耐药后，将对临床实践决策产生影响（摘要号S6-02）。
一项纳入10项随机对照研究的荟萃分析显示，氟维司群二线治疗绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌，氟维司群500mg较250mg和AI的疗效均更好，而与依维莫司联合依西美坦疗效相当但毒性更低（摘要号P5-14-03）。
另一项纳入全球范围5项随机研究，分别是二线内分泌治疗的CONFIRM、China CONFIRM、FINDER1和FINDER2研究以及一线内分泌治疗的FIRST研究。荟萃分析结果显示，与其他治疗手段相比，氟维司群500mg能够显著提高晚期乳腺癌患者的临床获益率（CBR）达34%，OR=1.34。单独分析其中二线治疗的数据，也获得了与总人群相同结果，OR=1.35（摘要号P5-14-01）。
专家视角：江泽飞教授
精准医学时代，了解晚期乳腺癌患者基因突变状态、哪些治疗对突变产生影响等将帮助临床更好地确定内分泌治疗耐药的机制，个体地为患者制定治疗策略。本次会议公布的相关研究显示，ESR1突变在AI耐药中起重要作用，其比例较高或提示产生AI获得性耐药。
那么在乳腺癌治疗进入到“后AI时代”，该如何优化治疗策略？当前研究已经证实，雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群能够精准靶向、下调和降解雌激素受体，可成为AI治疗失败后的选择。两项荟萃分析也显示，氟维司群500mg较250mg及AI的疗效更好、耐受性良好，且在延长PFS的基础上，氟维司群500mg在一、二线治疗中均提高了CBR。近期亦有荟萃分析表明，对于有内脏转移、可测量病灶及人表皮生长因子2（HER2）阳性的晚期乳腺癌患者，从氟维司群治疗中获益较TAM或AI更大。
基于不断增加的循证证据，可以从以下几个方面优化内分泌治疗策略：①氟维司群500mg；②依西美坦联合依维莫司；③氟维司群联合CDK4/6抑制剂；④其他内分泌药物（如TAM或孕激素）。当然，内分泌治疗的联合使用需要真实世界数据的进一步证实，将循证医学研究证据应用到临床实践当中，综合评估患者对内分泌治疗的敏感性，合理进行药物的选择，指导中国患者的内分泌治疗。
小结
综上所述，2015年SABCS会议中内分泌领域公布了多项值得让人回味与深入探讨的研究结果。肯定了GnRHa药物与化疗联合为早期绝经前乳腺癌患者带来生存获益；在早期绝经后乳腺癌患者辅助治疗中，阿那曲唑等AI已成为标准方案；而对于晚期绝经后乳腺癌患者，需要进一步了解耐药机制从而展开个体化治疗，氟维司群安全、有效，为内分泌治疗增加了有力的治疗武器。