难受！为什么“癌症之王”胰腺癌如此难治？原来它将自己的“把柄”藏到身体内

人体内的细胞如果基因发生了变异，就有可能变成增长不受控制的癌细胞。与此同时，由于基因发生了变异，因此癌细胞也会产生和正常细胞不同的蛋白特征，这些特征会被传送到细胞表面从而被免疫细胞识别，进而帮助免疫细胞识别杀死癌细胞。但是对于胰腺癌细胞来说，它们却可以将这些特征隐藏到体内，从而导致免疫疗法的失败。

从临床的治疗结果来看，免疫检查点抗体抑制剂在很多肿瘤中都可以发挥治疗作用，目前，其国内外获批的癌症适应症已经超过10种。从黑色素瘤到肺癌，通过免疫检查点抑制剂疗法来治疗或多或少都可以发挥作用，但是作为“癌症之王”的胰腺癌却不为所动，治疗的效果也并不理想。

免疫检查点抑制剂的原理是：通过解除免疫细胞受到的抑制，从而恢复免疫细胞的杀伤作用，更好的发挥抗肿瘤功能。但是在免疫细胞被抑制之前，还有个激活步骤，如果癌细胞在这上面做文章，会怎样呢？

来自纽约大学和加州大学的研究团队就证实了这一点：为什么胰腺癌如此难以治疗，原来癌细胞一开始就阻拦了激活的过程！

这一最新的研究发表在最新的《Nature》上

（图片来源：《Nature官网》）

要知道，我们人体免疫细胞的杀伤作用是巨大的，因此为了避免免疫细胞误伤正常的细胞，人体在千百年的进化过程中逐渐演变出了一套识别系统，可以帮助免疫细胞区分“自己”与“异己”。

如果细胞出现了感染或者病变，这些细胞体内就会产生异常的蛋白，这些蛋白会被分解，异常的部分会通过MHC-I类分子展示在细胞表面，就相当于在细胞上面插了个小旗子，告诉免疫细胞：这儿有个坏细胞，快过来杀死他！当免疫T细胞上的TCR和MHC-I类分子结合就可以被激活，从而发挥杀灭作用。

人体的TCR种类会随着时间增长而不断减少，因此，伴随衰老疾病的发生率也在不断地增加

（图片来源：上海细胞治疗集团）

对于癌细胞而言，他们会选择降低自己的MHC分子的表达，从而避免被清除，这也是大多数癌症细胞的做法——但是没想到的是，胰腺癌细胞做的比这“绝”的多！

研究人员发现：胰腺癌细胞的特征根本到达不了细胞的表面。因为胰腺癌细胞中的MHC-I类分子会被细胞体内的一种自噬蛋白给盯上，这种叫做NBR1的自噬蛋白可以粘附在MHC-I类分子上，从而将其搬运到溶酶体直接通过自噬作用消化掉！MHC-I类分子根本来不及到达细胞表面就已经被消灭，自然不可能激活免疫细胞了。

胰腺癌细胞（绿色）可以通过自噬降低表面MHC-I类分子的表达从而使得自己几乎不会被免疫细胞（蓝色）识别

（图片来源：Keisuke Yamamoto and Nature）

这也是为什么胰腺癌如此难治疗的原因！因为从一开始癌细胞就激活不了免疫细胞，那么自然免疫检查点抑制剂疗法就不会起作用，其他的免疫疗法也发挥不出很好的作用。但幸运的是：阻断自噬过程的话，可以显著增加免疫细胞对于胰腺癌细胞的反应。

阻断自噬过程的话，免疫细胞（蓝色）就可以进来围剿胰腺癌细胞（绿色）

（图片来源：Keisuke Yamamoto and Nature）

在小鼠实验中，不论是通过遗传途径还是用抗疟疾药物氯喹阻断癌细胞的自噬过程，都可以导致肿瘤细胞表面MHC-I分子的增加，从而提高免疫治疗的效果。

而由于这是通用性的原理，在其他的癌症治疗中也可以适用这一治疗方式，从而提高免疫治疗的效果，使得免疫疗法可以用于更多的癌症治疗，包括“癌中之王”胰腺癌。

参考资料：

Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I

Pancreatic cancer cells hijack basic cell mechanism to evade immunotherapy