早读 | 脆性骨折术后，规范化抗骨质疏松用药全解析！
骨质疏松症（OP）是一种常见的全身性骨骼系统疾病，其特征是骨量减少和骨组织显微结构退化，致骨骼脆性增加，骨折风险增高，多见于绝经后女性和老年男性。其根据发病原因可分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松，前者包括绝经后OP（I型）、老年OP（II型）和特发性OP（包括青少年型），后者是因影响骨代谢疾病和（或）药物及其他明确病因导致的OP。
脆性骨折（骨质疏松性骨折）通常指在日常活动或轻微创伤（从站立或更低高度跌倒）时发生的骨折，最常见的部位为胸腰段椎体、髋部、桡骨远端和肱骨近端，是OP的最严重后果，其可造成疼痛和重度伤残，其中髋部和椎体骨折可降低预期寿命。
此外，一旦发生脆性骨折，其再骨折风险明显高于无脆性骨折病史者，同时将脆性骨折发生后的24个月称为脆性骨折后再骨折的'高风险期'，其是二次骨折预防的关键阶段，此阶段即使接受了手术也有较高的再骨折风险。
《中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021）》中指出，所有脆性骨折术后者均应进行规范化抗骨质疏松药物治疗。那么，脆性骨折术后，如何抗骨质疏松治疗呢？
足量钙剂和维生素D可减少骨折风险，也是抗骨质疏松治疗的基础。钙摄入过多可能会增加肾结石和心血管疾病的风险；过量的维生素D摄入，特别是与钙剂联用，可能会致高钙血症、高钙尿和肾结石等并发症。
抗骨质疏松药物主要分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂，前者有双膦酸盐类药物、降钙素类药物、雌激素类药物、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、RANKL抑制剂地舒单抗，后者有甲状旁腺激素类似物（PTHa）特立帕肽，其他有活性维生素D及其类似物、维生素K2类药物、锶盐类药物等。
一、脆性骨折术后抗骨质疏松治疗可优先考虑骨吸收抑制剂
双膦酸盐类药物可特异的与骨质中的羟基磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，而减少骨质吸收，并有效降低椎体、非椎体和髋部骨折风险。口服双膦酸盐类药物可作为脆性骨折术后抗骨质疏松治疗的首选药物，如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐。脆性骨折术后者可站立或坐直30min以上可启动口服双膦酸盐类药物治疗。
《中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021）》中指出，双膦酸盐类药物通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收，而骨折二期愈合的骨痂塑型期，需成骨细胞与破骨细胞协同发挥作用，故理论上双膦酸盐类药物有可能会妨碍骨折的愈合，但事实上多数临床试验均未表明双膦酸盐类药物影响骨折愈合。
双膦酸盐类药物使用时长需遵循的一般原则为，使用阿仑膦酸类或利塞膦酸类5年或唑来膦酸3年后，根据骨折风险评估决定是否继续使用。有脆性骨折病史者属骨质疏松的严重阶段，再骨折风险高。双膦酸盐类药物治疗可持续3-5年，评估风险和收益后决定后续治疗方案，包括维持治疗、更换药物及药物假期。再骨折风险高者应再使用5年的双膦酸盐类药物治疗；再骨折低风险者可考虑药物假期。脆性骨折术后者属高风险或极高风险者，必要时可使用双膦酸盐类药物治疗6-10年再行评估。
注意事项：口服药物不良反应发生率较低，主要以轻度上消化道症状为主，罕见不典型股骨骨折和下颌骨坏死，可能与长期用药有关。口服双膦酸药物禁用于致食管排空异常的食管疾病或术后状态、不能站立或坐直30min以上、慢性肾脏病、低钙血症者等。
二、不能耐受口服双膦酸盐类药物可使用静脉双膦酸盐类药物或地舒单抗、骨形成促进剂
无法耐受口服双膦酸盐类药物者，可选择唑来膦酸、地舒单抗或特立帕肽，需根据骨质疏松情况及身体状况、疗效、不良反应等综合决定。
若不能坐起或消化道无法耐受，可选择静脉注射唑来膦酸。唑来膦酸使用时可能会出现一过性流感样症状，特别是初次使用者，可对症处理。
对骨折高风险者，也可选择地舒单抗，特别是合并肾功能受损者，其是一种人免疫球蛋白G2单克隆抗体，可靶向抑制核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL），而抑制破骨细胞功能，减少骨质吸收，可增加骨密度，并降低骨折风险，需长期使用，应结合实际情况综合决策。其停药后会致快速的骨丢失，椎体骨折风险升高。若地舒单抗治疗推迟超过2-3个月或停用，应给予其他骨吸收抑制剂如双膦酸盐类药物以预防快速骨丢失和椎体骨折。
对骨折风险极高者，特别是合并椎体多处骨折的绝经后女性，可使用骨形成促进剂特立帕肽，其是人甲状旁腺素PTH的1-34氨基酸片段，有促进骨形成的作用，但需每日皮下给药。《中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021）》中指出，研究证实，特立帕肽比双膦酸盐类药物能更有效地降低骨折风险。特立帕肽使用时间不应超过24个月，因治疗时间超过2年药物效果未经证实，并有骨肉瘤发生的潜在风险。停用特立帕肽后，仍有骨折高风险者，可在停药后开始双膦酸盐药物治疗。
三、对特定类型可使用选择性雌激素受体调节剂或激素治疗
选择性雌激素受体调节剂（SERMs）可降低腰椎骨折风险，推荐用于不耐受双膦酸盐类药物、地舒单抗或不能使用特立帕肽且深静脉血栓发生风险较低者，或是浸润性乳腺癌风险较高的女性者。SERMs是一类非甾体化合物，可与雌激素受体结合，依据靶组织和激素内环境的不同，表现为雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂。
对脆性骨折者，激素替代疗法不推荐为首选治疗，仅适于不耐受其他药物或需同时治疗更年期综合征的较为年轻的女性者。雌激素-孕激素联合治疗虽能降低骨折风险，但可增加乳腺癌、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中和静脉血栓栓塞症的发生。若单独使用雌激素治疗，虽不增加冠状动脉粥样硬化性心脏病和乳腺癌的发生风险，但仍可增加脑卒中和深静脉血栓的发生风险。
四、其他
其他抗骨质疏松药物因不良反应大或降低骨折风险作用相对较弱，一般不作为脆性骨折术后骨折风险高危或极高危者的治疗首选，如降钙素类药物、锶盐类药物雷尼酸锶、维生素K2类药物等，其中降钙素类药物可用于老年骨质疏松症中重度疼痛者，使用时间一般不超过3个月，因有潜在增加肿瘤风险的可能。
参考文献
1.中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021）[J].中华创伤骨科杂志, 2021,23(2):93-101
2.原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2017,10(5):413-431
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