临床秘笈| 医源性异常子宫出血的诊治

作者：柳先廉

单位：东莞市第三人民医院生殖中心

月经来潮是人类性腺发育成熟，具备生育功能的表现，临床表现为周期性子宫内膜剥落。月经周期是指阴道出血第1天到下周期阴道出血的第1天，其周期性改变是反映周期性卵泡发育、排卵及黄体形成的过程，该过程受到下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的内分泌调节，这一生理调节过程是非常精确的。

随着对女性临床月经及内分泌的研究不断深入，特别是对年龄、卵泡生成、排卵机制的研究，认识到月经周期是卵巢周期的临床反映，但两者之间是不同等的【1】。

我们需要分清楚卵巢周期和月经周期的概念：

卵巢周期是指卵泡刺激素(FSH)峰上升诱导的卵泡发育，直到排卵，排卵后再次FSH峰卵泡募集的过程【2】。而月经周期是在前半周期雌激素促内膜增殖后，后半周期在雌、孕激素（主要是孕激素）的作用下使得内膜转化，之后雌激素、孕激素撤退导致的子宫内膜周期性的剥脱出血。

我们现在来看看几个简要的病例：

病例1 

患者38岁，既往月经规则5-7/30天，LMP2017-05-06。2017-05-24出现少量阴道流血，2017-05-27去某医院检查阴道超声提示：子宫、双侧附件无异常；尿HCG阴性；性激素提示：LH 3mIU/ml，FSH 2.3mIU/ml，P 18ng/ml，E2 80pg/ml，仔细询问病史，患者无口服避孕药及性激素类药物病史，近期有口服某某喜丸的中成药物。患者既往月经均十分规则，为什么会突然出现月经不规则呢？需要处理吗？

病例2

患者28岁，既往月经规则5-7/28天，已于1年前顺产一活男婴，现体健。患者已经停母乳喂养，要求避孕并拒绝上环避孕。遂给予短效口服避孕药避孕，第一次口服为月经第5天，服药期间阴道流血淋漓不净10天干净，口服短效避孕药3个周期内每次月经淋漓不尽10天，后可自行干净，周期仍为28天。从口服药物第4个月经开始正常，月经4/28天，现已经口服8个月。患者为什么在口服避孕药后出现月经延长淋漓不净3个月？

病例3 

患者18岁，既往月经规则3-5/28天，PMP（前次月经）2017-05-11，有性生活史3个月，2017-05-24过性生活，口服紧急避孕药避孕。2017-06-03出现阴道流血，量如平素月经量。患者为什么月经提前，需要处理吗？

病例4 

患者39年，既往月经规则5-7/28天，因渐进性经期腹痛2年加重3个月，自诉口服止痛药效果欠佳，行阴道超声提示：子宫稍增大，子宫前壁腺肌瘤3*2mm，双侧附件无异常。给予上左炔诺孕酮宫内释放系统，痛经渐渐缓解，但6个月内每次月经淋漓不尽10余天，后可自行干净，周期仍为28天。从第7个月开始正常，月经3/28天，月经量渐渐减少，现已经带药环1年，无痛经，月经四个月未来潮，排除妊娠。患者为什么在上左炔诺孕酮宫内释放系统后出现月经延长淋漓不净6个月，1年后为什么“闭经”？

病例5 

患者18岁，高三学生，既往月经规则4/28天，LMP2017-05-10，因2017-06-07要参加高考，遂于2017-05-21到某院门诊要求开药延迟月经，该院给予黄体酮口服，服药至2017-06-04时阴道流血，这是什么原因？

这5份病例都出现了异常子宫出血，那她们属于哪种类型的异常子宫出血呢？

FIGO将常见的异常子宫出血（AUB）病因分为2大类9个类型，按英语首字母缩写为PALM-COEIN(为方便记忆，缩写词为“PALM手掌-COEIN硬币”)。PALM主要包括为通过B超、MRI等影像学检查，甚至诊刮组织病理学诊断能明确存在的结构性改变；而COEIN则是通过这些方法不能确认的子宫结构性改变及非子宫疾病的全身其他原因导致的AUB【3】。

既往我国大陆AUB病因分类中，器质性疾病指PALM-COEIN系统中的P(息肉)、A(子宫腺肌病)、L(子宫肌瘤)、M(恶变和不典型增生)、C(全身凝血相关疾病)及部分E(子宫内膜局部异常)和N(未分类，如子宫动静脉畸形等)。但该系统未包括的器质性疾病还有生殖道创伤、异物和甲状腺功能减低、肝病、红斑狼疮、肾透析等全身性疾病。医源性病因相当于PALM-COEIN中的AUB-I，但当考虑AUB是继发于华法林或肝素等抗凝药，或者使用干扰多巴胺代谢引起排卵障碍的药物时，我们不应该叫做医源性子宫出血，而应该分别分类为AUB-C或AUB-O【4】。功能失调性子宫出血强调的是排除器质性疾病：无排卵功血即为AUB-O(排卵障碍)，有排卵功血则涉及AUB-O和AUB-E。

从以上5份病例中我们都看到了一个共同点，就是这些异常子宫出血的患者既往月经都十分正常，但是使用了药物后出现了月经异常。张以文教授说过：一旦人为的使用药物干预就会导致卵巢周期和子宫内膜出血周期（即月经周期）的不同步。而这些干预主要见于：避孕药的不规范使用、上左炔诺孕酮宫内释放系统、使用含有性激素的化妆品、口服含有性激素的保健品以及某些中成药或者中药的不合理使用，以上原因均会导致医源性异常子宫出血的发生【4】。所以，归纳起来她们都是AUB-I，即医源性异常子宫出血。

那么对于医源性子宫出血，我们该如何治疗呢？

首先我们来看看不能确认的子宫结构性改变及非子宫疾病的全身其他原因导致的AUB（主要针对COEIN）的治疗方案：

在子宫急性出血期，传统的迅速而有效的止血方法有：孕激素内膜脱落法、大剂量雌激素内膜生长法、高效合成孕激素内膜萎缩法、诊断性刮宫等4种，其适用情况、规范用法、注意事项在教科书中已充分介绍，这里不再详述。

我们知道雌激素对子宫内膜的影响有累积作用，适当比例的雌、孕激素是维持内膜规则出血的重要因素，因为雌激素诱导雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)生成，孕激素抑制ER、PR生成，并促进雌激素代谢；雌激素过高或波动、孕激素缺乏或过高都可引起异常子宫出血。

非子宫出血期，我们要注意止血之后的调整患者月经周期的善后处理。我们会根据患者对生育、避孕的不同要求，以及体内雌激素水平、内膜有无增生及其类型等，决定采用促排卵治疗或短效口服避孕药调经或对抗内膜增生的方案。对未婚且无性生活史的患者，选用天然或接近天然的孕激素调整月经周期。有排卵型月经过多的病理、生理变化主要发生在子宫内膜局部，抗纤溶药或抗PG合成药(非类固醇抗炎药)、口服避孕药、左炔诺孕酮宫内释放系统应是一线治疗药物，对药物治疗无效，年龄偏大且无生育要求的患者，可行经宫颈子宫内膜切除术或子宫切除术。

对围排卵期出血，一般仅给止血药物治疗即可，若为稀发排卵引起的出血，则应根据有无生育要求，决定采用促排卵或孕激素治疗。经前出血可在出血前补充孕激素或人绒毛促性腺激素，也可在早卵泡期用枸橼酸氯米芬改善卵泡发育及随后的黄体功能；对月经期延长者，可从月经周期第5-7天起，给予小剂量雌激素帮助内膜修复，或枸橼酸氯米芬促卵泡正常发育，也可在前1个月经周期的黄体期，用孕激素促使内膜规则脱落。

以上介绍了这么多内功心法，为什么我们使用性激素治疗不但出血控制欠佳而且还会导致医源性异常子宫出血呢？

性激素用药治疗后出血控制效果欠佳的原因分析【5】：(1)未问清近期用激素类药物的历史；(2)未发现潜在的器质性病变；(3)内膜脱落法撤退出血时又加用性激素；(4)内膜生长法未达到出血停止即减量；(5)内膜增殖与增生混淆，早卵泡期即用大剂量孕激素，引起孕激素突破性出血；(6)血止后医生没有交代患者随诊或没有进行调整月经周期治疗，或患者依从性差，自己不随诊，不预防再次出血。

回到上述5个病例，我说说我的看法，当然仅代表个人意见，仅供大家参考。

第1个病例

患者平素月经规则，因为听信某某喜丸的中成药物（香港产的）能保养女人卵巢什么的，就自行从香港购买自行服用导致了广义的医源性出血，患者性激素提示有排卵，处于黄体中期，可以直接告知停止口服中成药，观察月经情况，必要时给予性激素干预。（注明：个人坚决相信中医中药能治疗疾病，但是一定要在水平较好的中医师四诊参合的情况下开出来的药方才能使用，不然，后果比使用西药更恐怖！）

第2个病例

短效口服避孕药，现在主要是第三代口服避孕药了，如果大家熟悉口服避孕药的发展历史，大家就可以知道，从第一代到第四代口服避孕药，剂量越来越小，副作用也越来越小，当然还有雌、孕激素的剂型的改变，所以有时候这么低的药物剂量可能会导致部分患者雌、孕激素的量不足以支持该患者的子宫内膜的增殖和转化从而导致服药期间的突破性出血，第2例就是这种情况。所以我们很多专家都说，口服避孕药的前几个月经周期有服药期间的少量阴道流血很正常，不用管它，等患者内膜适应了避孕药后自然会好。

那我们真的就要患者忍受几个月的不规则阴道流血吗？？我们有没有办法去解决。有的，既然我说了，可能是药物的剂量不够导致的，我们就给予补充剂量就是了。我们知道，月经来潮是前次优势卵泡发育排卵后所致的雌、孕激素撤退性出血导致，我们在口服避孕药时，由于避孕药抑制了FSH分泌，优势卵泡无法形成，体内雌激素处于低下水平，这个低下的水平主要是来源于避孕药的雌激素和少量非优势卵泡分泌的极其少量的雌激素，所以部分口服避孕药的女性的子宫内膜在如此低剂量的雌激素的作用根本无法正常增殖，所以会导致雌激素突破性出血，我们应对的方法就是补充雌激素，给予雌二醇2-3mg（1mg相当于体内25pg/ml左右）联合避孕药就可以让子宫内膜增殖，也可以在当月就解决患者口服避孕药出血的问题，不用让患者等几个月自然好转。

第3个病例

紧急避孕药，大家应该想到为什么会提前子宫出血了，如果患者不贫血，也可以根本不用处理。同病例1处理方案。

第4个病例

我们知道左炔诺孕酮宫内释放系统仅仅含有左炔诺孕酮（LNG），也就是说仅仅含有孕激素，含LNG 52 mg，每天以20 ug向宫腔释放LNG，直接作用于子宫内膜，抑制子宫内膜生长，使子宫内膜腺体萎缩，基质水肿及蜕膜化，黏膜变薄，内膜上皮成为单层柱状．立方上皮，螺旋小动脉管壁增厚，毛细血管血栓形成，甚至出现局灶性问质坏死【6】。

Zhu等【7】认为，LNG对子宫内膜的抑制作用为局部高水平LNG对子宫内膜雌激素受体的降调节所致，使子宫内膜对内、外源性雌激素不敏感，抑制内膜增生反应，从而出现左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）使用后月经过少，甚至闭经的现象。使用LNG-IUS的妇女血液循环中LNG浓度很低且稳定。Barbosa等【8】报道，使用LNG-IUS的妇女7年内血中LNG浓度的中位数位于125-200ng/L，因此不足以抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，故对卵巢功能的影响很小，卵巢仍能分泌性激素，可以有正常的排卵周期，即使是闭经状态下也可有排卵。

通过以上文献的学习，我们可以认为这个患者卵巢排卵是没有受到影响的。但是因为患者子宫腔内植入了一个带有孕激素的异物，一方面是异物难免会对子宫腔造成一定的刺激作用，一方面它释放孕激素，对内膜会造成一定的增殖和分泌不同步，内膜增殖与增生、分泌相互混淆，早卵泡期内膜即受到大剂量孕激素影响，引起孕激素突破性出血，所以它会导致医源性子宫出血。我们在排除妊娠和环位异常的情况下，给予抗纤溶药或抗PG合成药(非类固醇抗炎药)联合口服避孕药或雌激素，应该可以控制其异常子宫出血。它使用一段时间后所导致的“闭经”其实就是子宫内膜萎缩性“闭经”，而不是真正意义上的卵巢功能异常的闭经。当然，部分患者使用左炔诺孕酮宫内释放系统后出现了卵巢囊肿，所以我们不得不考虑，左炔诺孕酮宫内释放系统虽然作用于子宫内膜局部的，但是还是有部分患者在上该系统后入血的孕激素还是对卵巢功能产生了一定的影响的，这个涉及妇科内分泌内容较深奥，这里就略过不讲了。

第5个病例

这个病例是大家每年的5月份左右门诊比较常见的病例，女孩要高考了，为了避免高考时月经来潮、痛经对高考的影响，家里人就会带她们来医院找医生开药推迟月经避开高考的那几天。

其实这个病例处理是没有什么原则错误的，对于大部分女性来讲，的确可以在月经后半周期即月经来潮前的1-2周内使用孕激素来阻止月经来潮。只不过部分女性高考时太紧张，导致下丘脑垂体激素分泌异常，卵巢分泌激素也随着异常，可能出现卵泡发育异常、无排卵或者卵泡黄素化未破裂，这个病例我觉得我们使不使用孕激素都会导致异常子宫出血。

对于要求月经期避开高考的患者，我建议我们至少提前1到2个月经周期使用口服避孕药或者孕激素来调整月经周期，而不是临时抱佛脚。当然病例5的患者如果阴道流血少可以继续口服孕激素，如果阴道流血如平素月经量直接停用孕激素，如果阴道流血多于平素月经量可以停用孕激素并加用抗纤溶药。

其实对于这些临时抱佛脚的女性，我在门诊一般都是说服教育，拒绝给予性激素药物治疗的，大部分女性还是听从我的意见不使用性激素类药物干预，如果有痛经的女性，可以开具治疗痛经（如芬必得等）的药物处方在来月经前备用。实在不听我的要开药物延迟月经的，我一般会和这些女性说：我是专业的但不是专家，而我隔壁诊室的老王是专家，你们可以去看我们医院的专家的门诊，这招我屡试不爽，大家可以试试，一不小心透露了绝招，希望我的后辈不要学会这个绝招来对付我哦，呵呵！

可以结尾了，以上内容，仅仅代表个人观点，如有不正确的地方，欢迎大家讨论指正，本人一定虚心接受。

【1】 庄广伦.辅助生殖技术中的月经周期与卵巢周期的新理念．国际生殖健康/计划生育杂志．2012．31(5)：330-331.

【2】 Burger HG，Hale GE，Denners rein L，et a1．Cycle and hormone changes during perimenopause：the key role 0f ovarian function [J]．Menopause，2008，15(4 Pt 1)：603-612.

【3】 田秦杰;黄禾.异常子宫出血专题讨论——异常子宫出血的定义、命名、分类与诊断．实用妇产科杂志．2016．32(12)：881-883.

【4】 张以文.FIGO关于月经异常相关术语的共识和异常子宫出血病因的新分类系统．国际妇产科学杂志．2013(2)：105-107.

【5】 张以文.功能失调性子宫出血的分类及处理．中华妇产科杂志．2007．42(4)：283-284.

【6】 张琴芳;张英;王会凤;杨梅丽 ．左炔诺孕酮宫内缓释系统对女性生殖激素水平的影响．中华妇产科杂志．2006．41(11)：774-775.

【7】 Zhu P，Liu X，Luo H ，et a1.The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterme on human endometrial oestrogen and progesterone receptors after one year of use.Hum Reprod，1999，14：970-975．

【8】 Barbosa I．Olsson SE．Odlind V ．et a1.Ovrian function after seven years use of a levonorgestrel IUD.Adv Contracept．1995．11：85-95．

作者介绍

柳先廉 东莞市第三人民医院生殖中心副主任医师，华中科技大学同济医学院硕士研究生，东莞市医学会妇产科分会妇科内分泌组秘书。

在妇科肿瘤、阴道子宫发育异常、月经紊乱等领域有较深的造诣，并能熟练运用阴道超声、宫腔镜及腹腔镜诊治妇科各种疑难杂症。经常受邀在全国多种学术会议上讲课及参与学术讨论。近10年来主攻女性生殖内分泌、不孕不育和辅助生殖技术等，并于2007年～2010年华中科技大学同济医学院从事多囊卵巢综合征的人类辅助生殖的相关研究。熟练掌握月经紊乱、输卵管因素、宫颈因素、子宫内膜异位症等各种原因所致的不育不孕症的诊治方案，在不孕症治疗及辅助生殖技术领域具有较高造诣。2011年在南方医科大学附属南方医院进修生殖医学，2016年在中山大学附属医院进修。到2016年底共承担及参与省级、市级科研项目7项并获得东莞市科技进步一等奖，发表专业文章10余篇。

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