心脑血管疾病治疗新思路！新研究揭示增加肠碱性磷酸酶的表达可显著改善肠屏障，减缓动脉粥样硬化！

汉堡薯条、烧烤串串，这类让人超级满足的西方饮食（WD）深受大众喜爱，但其富含的高脂肪和高胆固醇，也随之而来会让身体出现肥胖和代谢紊乱、甚至动脉粥样硬化等疾病。

前期研究发现，WD对相关代谢疾病的影响可能是通过引起局部肠道炎症和增加肠道通透性，同时促进细菌脂多糖（LPS）的水平升高和全身循环而导致的。而肠道碱性磷酸酶（IAP）被认为是肠道的第一层屏障，其不仅可以排毒肠腔中的细菌内毒素脂多糖（LPS）和抑制肠道炎症，还可以限制LPS的全身循环。那么如果IAP的表达增加，是否可以对肠道屏障功能和代谢性疾病的发展起到直接的保护作用呢？

近日，美国弗吉尼亚联邦大学的研究人员在《Circulation Research》上发表了题为Over-Expression of Intestinal Alkaline Phosphatase Attenuates Atherosclerosis的研究成果，其指出IAP的过表达可以通过维持肠道黏蛋白层的完整性来改善肠屏障功能，进而限制肠源性LPS的易位，并减弱肠道对脂质的吸收，由此减弱WD引起的动脉粥样硬化的发展。

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317144

正常情况下，IAP的表达在十二指肠中最高，之后沿着胃肠道的长度逐渐下降，在结肠中的表达最少。为了检测IAP表达增加对肠道屏障功能和动脉粥样硬化发展的直接影响，研究人员构建了肠道特异性IAP过表达的转基因动脉粥样硬化模型小鼠（Ldlr-/-IAPTg）。然后对其和对照小鼠（Ldlr-/-）进行了长达16周的WD喂养，并通过监测血浆LPS水平和结肠组织检测对小鼠的肠屏障功能进行了评估。

对小鼠的体重和脂肪组织进行初步检测后发现，WD喂养确实使得小鼠的体重均显著增加，脂肪组织发生了扩张。但与对照相比，IAP的过表达减弱了WD喂养期间Ldlr-/-IAPTg小鼠的体重增加，并降低了其肝脏中脂肪组织的形成。

完整的粘膜层在肠腔细菌/细菌产物和肠上皮细胞之间提供了物理屏障，被认为是IAP之外的第二层肠屏障。研究人员通过检测黏蛋白-2(MUC-2)的表达对IAP肠道过表达在调节WD诱导的结肠粘膜层变化中的作用进行了评估，发现Ldlr-/-IAPTg小鼠中粘膜层的完整性得到了很好的维持，而Ldlr-/-小鼠中WD诱导的粘膜层被明显破坏。此外，小鼠血浆中的LPS水平检测结果也表明，IAP过表达维持肠道屏障功能后，小鼠的血浆LPS水平也显著降低了。

Ldlr-/-IAPTg小鼠结肠粘膜层完整性得到维持

WD喂养的Ldlr-/-IAPTg小鼠中血浆LPS水平显著降低

非脂肪组织中脂质的积累或异位脂质的积累是高脂血症的结果，也是相关代谢障碍的基础。除了维持肠道屏障功能外，IAP还显示出参与调节肠道和肝脏脂质吸收的作用。研究人员发现，与对照相比，IAP的过表达使得Ldlr-/-IAPTg小鼠血浆中总胆固醇（TC）和甘油三酸酯（TG）水平均显著降低，肝脏中脂质的积累和面积也明显减少，而这可能是由于 Ldlr-/-IAPTg小鼠中，脂肪酸和胆固醇转运蛋白的表达降低所导致的。

WD喂养的Ldlr-/-IAPTg小鼠中血浆胆固醇水平显著降低

除WD引起的高脂血症外，肠屏障功能的破坏和细菌/细菌产物易位的增加也是动脉粥样硬化病变发展的基础，基于IAP过表达在这两方面的改善作用，研究人员检查了IAP过表达对Ldlr-/-小鼠WD诱导的动脉粥样硬化的影响。结果发现随着Ldlr-/-IAPTg小鼠血浆胆固醇的显著降低和肠屏障功能改善，其主动脉弓病变显著降低，总病变面积显著减少，升主动脉病变面积也明显减少，WD诱导的动脉粥样硬化病变的发展明显减弱。

Ldlr-/-IAPTg小鼠中，WD诱导的动脉粥样硬化病变的发展减弱

简而言之，研究人员发现了IAP的表达增加可显著改善肠道屏障功能和减少脂质的吸收，降低血管的病变并减缓动脉粥样硬化的发展，这也为由高脂肪高胆固醇摄入导致的心血管疾病的治疗提供了一个新颖而有效的思路！

参考资料：

1.https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.317144