药物史话｜医药史三大经典药物之三——安定

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漫长的人类文明史也是一部人类不断与疾病抗争的历史，在这其中，既有经久不衰的经典，也有留下惨痛教训的黑暗，它们共同推动了医药史的不断前行。今天的《药物史话》专题，小编继续带领大家了解《药物史三大经典药物》，今天要给大家介绍的是开启镇静催眠药物新篇章的医药史第一个“重磅炸弹”药物——安定（地西泮）。

安定，学名地西泮（Diazepam），上世纪50年代末，由现代药理学奠基人之一的瑞典化学家Leo Sternbach博士研发，它的研发，开创了苯二氮䓬类镇静催眠药的黄金时期，也成为首个销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物。它的出现，既是现代药物研发不断发展的必然，在其研发过程中，又充满了偶然。

医药史三大经典药物之三——安定

巴比妥类药物

早在20世纪初，伟大的化学家费歇尔便合成出了第一个具有镇静催眠作用的巴比妥类药物，在上世纪前叶，巴比妥类药物引领了镇静催眠药的市场，并成就了雅培（Abbott）。然而，该类药物具有严重的成瘾性，大剂量使用时可抑制呼吸中枢而造成死亡。

结构全新镇静药物的研发

20世纪50年代，随着神经科学和精神病学的快速发展，许多药企开始关注精神类药物。

1954年罗氏（Roche）作出了一项决定，要研发出一类药效比现有的镇静剂好且结构新颖的镇静药，克罗地亚裔的Leo Sternbach博士也被分派到这一战略组建的团队中。

由于该领域的研究才刚刚开始，能为他们提供的药理病理方面的信息太少，但Leo Sternbach博士毅然选择了研发出一类结构全新的镇静药，从其曾经研究过的苯并庚噁二嗪类化合物（1）开始进行结构修饰，合成了一系列的结构改造类似物（2,3）。但是在第一批卤代烷和仲胺合成的40种新化合物中，始终没有发现镇静、抗惊厥的生物活性。

在进一步结构改造中，他们又合成了一系列喹啉类氧化物（4），该类衍生物结构上的新颖且易得极大的引起了他们的兴趣，但是药理学实验却令人遗憾。

氯氮䓬的偶然发现

由于几年内，在该领域均未取得重大进展，罗氏上层决定暂时把重心放在抗生素的研发上，所以公司上层解散了Leo Sternbach博士团队，并要求他们彻底的清扫实验室，他们的进一步设想也就因此而搁浅。在清扫实验台时，研究员Earl Reeder注意到一个命名为Ro-50690的化合物，该化合物早在1955年就已经合成出来了，但是并没有提交给药理部进行活性研究，于是Leo Sternbach博士抱着试试看的心态，把它送给了药理部。但没有多久，药理部反馈一系列令人振奋的信息：这一化合物有镇静、抗焦虑、松弛肌肉的作用，比市场上的安宁、巴比妥等效果都要好，于是罗氏公司决定以意外失误而获得的Ro-50690为先导化合物做进一步的深入研究。

由于那时候，核磁和质谱尚未问世，所以他们只能通过复杂的化学方法，并借助紫外和红外对衍生物结构进行确定。经过复杂的研究，他们终于确证了这一类具有苯并7元二氮杂环的新颖化合物（5）。由于衍生物5的活性高且副作用小，临床试验进展非常顺利，并很快生产上市，命名为氯氮䓬又，叫利眠宁。临床试验表明，氯氮䓬有类似巴比妥的抗惊厥作用，但催眠作用较弱。氯氮䓬可以治疗感情混乱而不会影响到人的思维能力。帮助人们缓解上瘾情形。1959年，2000名内科医师用它治疗了2万名病人，效果显著。1960年，衍生物5以氯氮䓬(Librium)为商品名在英国上市。随后在世界范围内上市，并且销量节节攀升。

地西泮相继问世

与此同时，Leo Sternbach等人又合成了一系列具有具有类似结构的化合物，但活性均不如氯氮䓬，直至后来，他们在结构改造中，通过酸化及还原，得到了具有苯并二氮杂䓬结构的化合物6，在此基础上，最终得到了化合物7，也就是地西泮。

1963年，Sternbach正式为它起名叫Valium，拉丁语的意思是 “变得更加强壮”。这就是安定片，这种全新的镇静药具有缓解精神压力、治疗睡眠质量不佳、消除肌肉紧张和防止内脏痉挛的效果。比起此前常用的巴比妥酸盐、 鸦片剂、酒精、药草等疗法，安定片更加安全和有效。

苯二氮䓬药物的发展

安定片1963年在美国市场一推出，立即大受欢迎。尤其是那些面临家庭、职业巨大压力，身体高度透支，极需药物来消除紧张和疲劳的女性。1963年到 1982年是安定片的黄金时期，它一举成为全美最流行的药物。1974年，全美医生开出的安定片处方多达5930万份，占全美镇静剂市场的81%。安定之后，大量具有苯二氮䓬结构的药物开发上市。并迅速取代过去传统的镇静催眠药。到了1983年，共有17种该类药物上市，年销量超过了30亿，而今天已经有29种同类药物上市了。

小结

总之，地西泮(Diazepam)是研究者正视偶然化学实验失败和偶然的失误而执着开发成功的镇静药，是历史上第一个年销售额超过10亿美元的“巨磅炸弹”级的药物，同时也是抗焦虑活性的“金标准”。

参考文献

[1] Leo H. Sternbach. The Benzodiazepine Story. Journal of Medkina1 Chemistry，1978，22 (1): 1-7.

[2]  尤启冬. 药物化学.第2版，北京：化学工业出版社，2008.

[3] 刘艳骄. 安眠药物的替代治疗[J]. 中国中医基础医学杂志, 2006, 12(8):628-631.

[4] 杨连民. 安眠药物发展状况与趋势[J]. 医药导报, 1993(2).