血清抗recoverin抗体阳性的副肿瘤性脊髓病(附1例报告及文献复习)
神经系统副肿瘤综合征是由肿瘤疾病的远隔效应造成神经系统损害的一组综合征，当累及脊髓时称为副肿瘤性脊髓病(paraneoplastic myelopathy,PM)。PM较为罕见，与肿瘤介导的自身免疫反应相关。一般呈亚急性或隐匿性起病，临床及影像学表现复杂，容易误诊、漏诊。血清和脑脊液肿瘤相关抗体的检测以及脊髓MRI对PM诊断具有重要作用。血清抗recoverin抗体阳性的PM患者鲜见报道。文中对川北医学院附属医院(我院)神经内科经治的1例恶性胸腺瘤术后放疗和化疗后，血清抗recoverin抗体阳性，激素冲击治疗效果显著PM患者的临床表现、实验室及影像学检查、诊疗过程等进行总结，结合文献复习分析报道如下。
1 病例资料
1.1 现病史
患者住院号：385×××。男性，50岁。因“进行性双下肢无力1个月余，加重伴大小便功能障碍1周”于2020年8月8日入院。
患者无明显诱因出现双下肢无力，伴行走不稳，病情呈持续性进展，逐渐出现双下肢麻木、行走踩棉花感。无双上肢无力、麻木；无饮水呛咳、言语不清、意识障碍、四肢抽搐、大小便功能障碍；无头晕、头痛、畏寒寒战；无腹痛、腹泻；无咳嗽和咳痰，等。患者外院行中药外敷治疗(具体不详)，双下肢无力仍持续加重。
至入院前1周，患者需拄拐杖才能行走；出现大、小便费力，无尿频、尿急、尿痛、血尿，无黑便、血便，等。
院门诊以“脊髓病、胸腺瘤术后放疗和化疗后”收入院。患病以来，精神、饮食、睡眠尚可，大小便费力，体重无明显变化。
1.2 既往史
患者因“反复咳嗽咳痰16个月余，活动后气促10 d余”于2019年8月29日就诊我院呼吸科，行胸部CT提示右肺巨大占位，考虑肿瘤性病变可能。
行右肺穿刺活检提示：胸腺瘤(B2型可能)，遂转至我院肿瘤科先后3次分别行紫杉醇240 mg ivgtt (第1天)+顺铂30 mg ivgtt (第2～6天)、紫杉醇240 mg ivgtt (第1天)+顺铂30 mg ivgtt (第1～5天)、多西他赛150 mg ivgtt(第1天)+顺铂30 mg ivgtt (第1～3天)方案化疗，后复查胸部CT肿瘤较前无明显变化。转至重庆大学附属肿瘤医院，穿刺活检后考虑“侵袭性胸腺瘤B2型c T3N2MOⅣb期(心包、右肺受侵、双颈、纵隔、肝周及腹主动脉旁淋巴结？)”，先后行右肺病灶姑息性放射治疗30次，照射总量达PTV DT 60 Gy/30 F。约6个月前于我院门诊复查胸部CT发现病灶较前缩小。约5个月前于我院胸外科行“胸腺瘤切除术”。
病理诊断：(纵隔)胸腺瘤，累及包膜及脂肪，侵犯肺及心包；免疫组化：CK(+)、CK19(+)、TDT(+)、CD3(+)、CD20(-)、CD5(+)、ki-67(淋巴细胞区域80%)、CD21(-)，支持(纵隔)AB型胸腺瘤，继发硬化性胸腺瘤形成。术后口服中药治疗(具体不详)。婚育史：适龄结婚，育2子，均体健。
1.3 个人史及家族史
无特殊。
1.4 入院查体
体温36.6℃，心率100次/分；呼吸20次/分；血压102/69 mm Hg (1 mm Hg=0.133k Pa)，右侧胸部呼吸音稍减低，右侧胸壁可见长约10 cm手术瘢痕，心脏及腹部未见阳性体征。神经系统查体：神志清楚，言语清楚，高级神经功能未见明显异常。脑神经未见阳性体征。脑膜刺激征(-)。双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，四肢肌张力正常，双上肢腱反射(++)，双下肢腱反射(+)。双侧指鼻试验稳准。双侧腹股沟以下痛温觉减退，震动觉、关节位置觉对称存在。双侧病理征未引出。
1.5 入院后实验室检查
甲状腺功能：超敏促甲状腺激素15.578μU·m L-1，甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体未见异常。结缔组织相关抗体定性：抗核抗体1:100(+)。血常规、心肌损伤指标、术前凝血指标、肝功能、肾功能、电解质、肿瘤标志物未见异常。血清副肿瘤神经综合征14项抗体：抗-Hu(ANNA1)、抗Yo(PCA-1)、抗Ri(ANNA2)、抗CV2、抗amphipysin、抗Ma1、抗Ma2、抗SOX1、抗Tr(DNER)、抗Zic4、抗GAD65、抗PKCγ、抗titin抗体均(-)；抗recoverin抗体(+)。脑脊液检查(2020年8月10日)：压力163 mm H2O(1 mm H2O=0.009 8 k Pa)，无色透明；脑脊液生化：总蛋白723.84 mg·L-1，葡萄糖：5.22 mmol·L-1；脑脊液常规、细菌涂片未见异常；脑脊液副肿瘤神经综合征抗体14项均(-)。血清及脑脊液寡克隆区带、中枢神经系统脱髓鞘疾病3项均(-)。
1.6 影像学检查
胸部CT(2020年8月9日)：胸腺瘤术后改变，与2020年6月5日CT片比较，右侧胸腔积液较前略吸收；右肺中下叶炎症、右肺中下叶不张伴肺组织内团块，较前未见明显变化。
胸、腰椎MRI增强(椎体+脊髓，2020年8月10日)，胸8～10椎体水平脊髓内异常信号影，部分强化，考虑为脊髓炎或其他。头颅MRI(2020年8月13日)：双侧额叶、左侧顶叶散在缺血灶。
颈部MRI平扫+增强(2020年8月17日)：双侧颈血管鞘周围、颌下间隙、颏下间隙多个小淋巴结显示。心脏、腹部超声均未见异常。
2 诊疗过程
2.1 入院后诊断
(1)定位诊断：胸髓(胸8～10椎体水平)；定性诊断：免疫性(副肿瘤性)。(2)恶性胸腺瘤术后放疗和化疗后。(3)肺部感染；(4)胸腔积液。
2.2诊断依据
(1)定位诊断：患者主要表现为进行性双下肢无力，加重伴大小便功能障碍，亚急性起病，查体可见双下肢肌力4级，双下肢腱反射减弱，双侧腹股沟以下感觉减退，胸、腰椎MRI增强(椎体+脊髓2020年8月10日)发现：胸8～10椎体水平脊髓内异常信号影(图1)，综合以上临床表现、查体、辅助检查，故定位于胸髓(胸8～10椎体水平)。(2)定性诊断：既往明确诊断恶性胸腺瘤，血清副肿瘤神经综合征抗体14项检查提示抗recoverin抗体阳性，故考虑免疫介导的副肿瘤性病变。
2.3 入院后治疗
予以甲泼尼龙1 000 mg,ivgtt,qd，×5 d；之后分别以甲泼尼龙500 mg、250 mg、120 mg、80 mg,ivgtt,qd，×3 d递减；后改为醋酸泼尼松80 mg,po,qd，×5 d，加用吗替麦考酚酯分散片500 mg,po,bid；同时维持电解质平衡、补钙、护胃、B族维生素营养神经、康复理疗等治疗，患者病情渐好转。至入院第5天，双下肢肌力恢复至正常，腹股沟以下痛温觉减退较前明显改善，大小便功能障碍较前缓解。醋酸泼尼松逐渐减至60mg,po,qd。住院27 d，好转出院。出院后医嘱：神经内科、肿瘤科门诊随访；院外继续醋酸泼尼松治疗，每周减5 mg，减至10 mg维持治疗。
3 讨论
PM是由肿瘤远隔效应造成的较为罕见的一种神经系统副肿瘤综合征，致残率高，约2/3先于肿瘤发生[1]，早期识别PM有助于发现隐袭肿瘤，最常见的原发肿瘤包括：肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤，等。PM临床主要表现为亚急性或隐匿性起病的进行性脊髓损伤，导致瘫痪、麻木或疼痛、大小便功能障碍等症状。特异性脊髓影像学表现是诊断PM的重要依据。
奥诊所总结了31例PM患者MRI影像学特征[2]，主要表现为纵向、长节段、对称性脊髓束T2异常信号，常累及侧索、后索或中央灰质，部分病灶伴有强化，大脑白质一般不受累。部分PM患者会出现与缺血性脊髓病相似的“猫头鹰眼征”。然而，约有半数PM患者MRI检查无明显异常。
多数学者认为PM的发病机制与肿瘤介导的自身免疫反应有关。肿瘤细胞表达了正常细胞不表达的抗原，其与人体内神经系统表达的抗原具有相似性，被宿主免疫系统识别为外源性抗原引起的体液免疫及细胞免疫，在抑制肿瘤细胞生长的同时，也产生了抗神经元抗体，从而造成神经系统损伤[3]。
因此，神经抗原抗体的检测对PM的诊断具有重要意义。目前，国内外已报道多种与PM相关的神经抗原抗体，包括抗Hu、Ri、Yo、Ta、Ma1、PCA-1、PCA-225、CRMP-5、amphiphysin抗体等[2]。欧洲的一项多中心研究发现关于副肿瘤综合征患者中神经肿瘤抗体阳性率约81.7%[4]，部分阳性抗原抗体甚至可预测肿瘤部位，如抗Hu抗体阳性常见于小细胞肺癌[5]、抗amphiphysin常预测乳腺癌，等[6]。
本病例血清抗recoverin抗体阳性，该抗体常见于癌症相关及自身免疫相关性视网膜病变患者的血清中，其与钙结合蛋白及其他视网膜抗原结合产生免疫应答，通过线粒体途径诱导感光细胞凋亡，从而影响视网膜正常功能，尚未见其在胸腺瘤导致的PM中异常表达的相关报道。本病例原发肿瘤为恶性胸腺瘤，有文献报道胸腺瘤导致PM，但血清阳性神经抗体为CRMP-5抗体。同时有研究发现抗recoverin抗体在多种肿瘤患者体内异常表达，包括胸腺瘤，其中小细胞肺癌最常见，异常表达的抗recoverin抗体可能在肿瘤细胞增殖和提高抗癌药物敏感性中起作用，但具体作用机制尚不清楚[7]。为提高PM的诊治水平，总结PM相关阳性神经抗体与其对应的肿瘤、不同治疗方法和预后转归见表1[2,8]。
2004年Graus等[9]提出的PM诊断标准：临床症状和体征仅局限于脊髓病，排除其他原因导致的脊髓病，同时合并有肿瘤、神经肿瘤抗体检测阳性，诊断为确定的PM；同时伴有与恶性肿瘤密切相关的特征性神经肿瘤抗体阳性，但未发现肿瘤，或伴有肿瘤但不伴神经肿瘤抗体阳性，诊断为可能的PM。本病例为中年男性，亚急性起病，临床主要表现为逐渐进展的双下肢无力、麻木、行走不稳及小便无力、大便干结，既往明确诊断恶性胸腺瘤，血清副肿瘤神经综合征抗体14项检查提示抗recoverin抗体阳性，胸、腰椎MRI提示：胸8～10水平脊髓内异常信号影，经治疗后临床症状逐渐缓解，符合PM诊断标准[9]。
本例患者既往有右肺肿瘤放疗史，需与放射性脊髓病相鉴别，但放射性脊髓病诊断标准[10]应满足：(1)有肿瘤放射治疗史，且脊髓在照射野之内，照射剂量>40～45 Gy，潜伏期>6个月；(2)脊髓症状、体征与脊髓的照射部位相符；(3)排除肿瘤转移或肿瘤相关神经系统并发症：如脊髓压迫以及脊髓空洞症等脊髓病。
本例患者虽有右肺肿瘤放疗史，但肿瘤放射部位在右侧胸部，脊髓不在放射野内，且血清副肿瘤相关抗体阳性，故不考虑放射性脊髓病。此外，PM还需与多发性硬化、视神经脊髓炎谱系病、原发性或转移性脊髓肿瘤、脊髓结节病、脊髓血管畸形等疾病相鉴别。
多发性硬化有特征性时间多发性和空间多发性，颅内病灶多集中在脑室周围、胼胝体、脑干和小脑，脊髓的病灶多为散在小点状、斑片状、圆形或椭圆形，病灶长度很少超过2个椎体节段，激素治疗效果较好。
视神经脊髓炎谱系病多急性起病，其脊髓MRI的T2异常信号多混杂伴有斑片状强化病灶，然而有AQP4抗体阳性的副肿瘤性视神经脊髓炎谱系病例报道，故AQP4阳性并不能成为两者鉴别点。
原发性或转移性脊髓肿瘤，亦有MRI异常信号，可完善PET进一步寻找肿瘤依据。脊髓结节病，除了MRI上长节段的脊髓病灶，多有全身症状和淋巴结肿大，部分患者脑脊液糖低、血管紧张素转换酶(ACE)水平升高，有持续超过2个月的后部脊膜强化。脊髓血管畸形，其神经抗体阴性，可完善脊髓血管造影明确诊断[11]。
PM治疗主要包括针对肿瘤本身的抗肿瘤治疗，以及肿瘤介导的自身免疫反应的免疫治疗。原发肿瘤的治疗包括放疗、化疗、手术治疗，等。PM预后与肿瘤发现是否及时、恶性程度、有无转移等密切相关[12]。结合国内外个案报道，激素冲击治疗、免疫抑制剂(吗替麦考酚酯、环磷酰胺、利妥昔单抗)、丙种球蛋白、血浆置换、肿瘤放化疗及手术均对PM有效，但多数患者预后不良[13,14]。本例患者经及时予以激素冲击、吗替麦考酚酯长程免疫治疗和对症支持等治疗，住院27 d，基本恢复正常，好转出院。出院后于神经内科、肿瘤科门诊随访：院外继续口服醋酸泼尼松治疗，每周减5 mg，减至10 mg维持治疗。出院后6个月电话随访患者生活能力正常，未再复发。
总之，PM是一种较罕见的致残率高的神经系统副肿瘤综合征，其发病机制尚不完全清楚，临床极易漏诊、误诊。早期血清和脑脊液神经特异性抗体检测，以及脊髓MRI长节段、对称性T2异常信号等对该疾病的诊断有重要的作用。虽然多数预后不佳，但早期诊断，积极寻找及治疗潜在的肿瘤性疾病，及时抗肿瘤，并予以激素、免疫抑制剂、对症治疗，也可能预后良好。
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文献出处：王立珍,冯婷婷,李方,柯莎,林虹宇,王顺先,马英.血清抗recoverin抗体阳性的副肿瘤性脊髓病(附1例报告及文献复习)[J].中国临床神经科学,2021,29(02):204-208.