辉瑞BCMA×CD3双抗暂停患者入组，双抗药物安全性如何？
5月4日，辉瑞公布2021Q1业绩，公司一季度收入达146亿美元，同比增长42%，业绩的主要推手为辉瑞与BioNTech合作的新冠疫苗，一季度疫苗收入达到惊人的34.62亿美元。有分析师认为，鉴于全球对新冠疫苗的旺盛需求，辉瑞财报的强劲表现将至少在未来2年得以保持。
尽管公司在新冠疫苗上取得了卓越进展，但是，对于公司BCMA×CD3的双抗产品Elranatamab，却因1期临床观察到的3例外周神经痛不良反应而暂停新受试者的入组。双抗药物的安全性再次受到挑战。实际上，就双抗药物与双药联合疗法相比，疗效的差异性并不显著，但双抗药物有望大幅降低联合疗法所诱发的不良事件，因此药物安全性备受关注。
目前，全球共有三款双抗药物获批上市，包括Trion Pharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索单抗（Removab）、安进靶向CD3和CD19的倍林妥莫双抗（Blincyto）、罗氏靶向FIX和FX的艾美赛珠单抗（Hemlibra）。其中，Removab和Blincyto均以CD3作为其中一个靶点。在这一时点，回顾全球已上市的双抗产品，思考其发展历史及不良反应事件，十分有意义。
（一）卡妥索单抗
卡妥索单抗（Catumaxomab）是全球首个商业化的双特异性抗体药物，也是全球首个退市的双抗药物。卡妥索单抗由Trion Pharma公司研发，商品名Removab，可同时靶向T细胞表面抗原受体CD3和癌细胞标志物EpCAM。
图1：卡妥索单抗结构
2009年，Removab获EMA批准上市，用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水。恶性腹水是指由于全身或腹腔发生恶性肿瘤或癌性病变引起的胸腹内脏壁弥漫性病变，为癌症晚期的并发症之一。多种疾病可引起恶性腹水，如卵巢癌、胃癌、结直肠癌等。
但是，Removab上市后，市场表现十分糟糕，最终于2014年停止于市场销售并于2017年6月官宣退市。对于退市的原因，公司解释是市场表现不佳，恶性腹水适应症的选择易使Removab沦为一种昂贵的辅助用药疗法。此外，由于公司未对Removab制定合理的价格和营销方案，更未充分将药物对延长病人生存期的疗效作为主要亮点推广，最终导致商业上的失败。
图2：2009-2013年Removab市场表现（万美元）
除了商业化的失败外，药物的设计亦可能存在弊端。Removab是一种大小鼠嵌合双抗，存在人抗鼠抗体反应。而CD3作为一个重要的T细胞靶点，易诱发细胞因子释放综合征（CRS）。CRS作为高级别免疫激活所导致的一种非抗原特异性毒性，与包括IL-6和IFN-γ在内的细胞因子循环水平的升高相关。这些炎症介质导致的炎性反应会引起组织损伤，导致微血管病变、心脏衰竭甚至死亡。
这从临床数据可见一斑。Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，卡妥索单抗最常见的突发性不良反应包括：发烧（83%）、恶心（61%）、呕吐（57%）、腹痛（39%）、淋巴细胞减少（26%）、肝功能检查异常，特别是ALP、AST、GGT和胆红素升高。Ⅱ/Ⅲ期临床研究报告，15%患者发生了治疗相关的严重不良事件。
（二）博纳吐单抗
博纳吐单抗（Blincyto）是一款双特异性CD19导向的CD3 T细胞衔接分子，靶向T细胞表面的CD3及恶性B淋巴细胞表面的CD19。Blincyto为基于安进公司BiTE平台研发的双抗药物。BiTE是一种串联型的单链抗体，不含Fc结构，分子量较小，渗透性高，可以到达大分子抗体难以抵达的部位与抗原发生结合。缺点是半衰期较短，需要频繁的给药。
图3：Blincyto分子结构
2014年，Blincyto获FDA批准上市，用于治疗成人和儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴白血病；2018年，Blincyto将适应症拓宽至微小残留病（MRD）阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。2020年12月，Blincyto获NMPA批准用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。在国内，百济神州拥有其开发和商业化权力。
2014年，Blincyto在美国上市后，凭借显著的疗效，销售额不断攀升，2020年全球销售额达3.79亿美元。但是，Blincyto价格十分高昂，美国市场两轮疗程的定价为17.8万美元。
2014-2020年Blincyto全球销售额（百万美元）
从安全性的角度，Blincyto常见的不良反应包括发热、头痛、感染等。但说明书中亦包含一项黑框警告，即Blincyto存在CRS和神经性毒性的不良事件。简而言之，CRS这一不良事件与T细胞息息相关，依赖于靶抗原对T细胞的激活、T细胞的扩增和功能响应，这与CAR-T疗法常出现的CRS十分一致。考虑到IL-6可能是CRS发生的核心调节者，临床上常使用托珠单抗予以治疗。
（三）艾美赛珠单抗
艾美赛珠单抗（Hemlibra）由罗氏公司研发，是一种重组人源化的IgG4双特异性单克隆抗体。Hemlibra通过桥接FIXa和FX，促进凝血酶的生成，恢复A型血友病患者的凝血过程，使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。
图3：艾美赛珠单抗结构
2018年12月4日，Hemlibra获得NMPA批准，用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗。2021年3月底，Hemlibra第二个适应症——不存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者常规预防性治疗上市申请的办理状态变更为“在审批”，预计不日将获批上市。
艾美赛珠单抗作为全球唯一一款可治疗所有A型血友病的药物，临床意义非凡。2020年，Hemlibra创下21.9亿瑞士法郎销售额的好成绩，跻身全球TOP 100药物榜单。但其缺点在于价格过高，年治疗费用高达数十万人民币。
从安全性的角度，Hemlibra常见的不良反应包括注射部位反应、头痛和关节痛等，FDA在其说明书中亦添加了一项黑框警告——血栓事件风险，这点值得医生与患者关注。