胡大一：说说高血压合并危险因素患者的特点与降压方案
2019年首发
（一）高血压合并危险因素的流行病学
大量临床研究和流行病学数据显示，高血压不是单纯的血液动力学异常疾病[3]，约90%的高血压患者合并一种或几种其他心血管危险因素/临床合并症[4]，这些危险因素/合并症包括吸烟、超重或肥胖、糖耐量异常、血脂紊乱、睡眠呼吸障碍、蛋白尿、左室肥厚、慢性肾病、脑血管病、冠心病等。高血压与合并的危险因素/临床合并症相互协同，损害心血管系统，主要表现为血压控制难，心血管疾病和死亡发生率高。一项在全球26个国家进行的调查研究显示，与单纯高血压患者相比，合并危险因素的高血压患者血压达标率降低58%[5]。此外，有研究显示高血压合并危险因素患者24h各时段血压值均高于单纯高血压患者[6]。另一项针对5000多名高血压患者的横断面研究指出，与单纯高血压患者相比，合并危险因素的高血压患者心血管死亡风险升高7倍，全因死亡风险升高2.9倍[7]。此外，Framingham研究也指出，高血压患者中，单独与高血压相关的冠心病事件在男性和女性患者中分别为14%和5%，而40%的男性和60%的女性患者的冠心病事件与两个或更多的危险因素有关[3]。因此，高血压的管理不应仅局限于血压本身，更应关注合并的危险因素。
（二）高血压合并危险因素的病理生理特点
高血压发病机制与多重因素相关，如遗传因素、不良生活方式、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、交感神经系统活性亢进等。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）作为重要的血压调节系统之一，主要由肾素、血管紧张素及其受体组成。肝脏合成的血管紧张素原，经肾素分解成血管紧张素I（AngI），AngI在血管紧张素转换酶（ACE）的作用下生成血管紧张素Ⅱ（AngII）。AngII与其受体结合可产生血管收缩、促醛固酮释放、组织炎症反应、加速动脉粥样硬化等生理学效应。
高血压的发生、发展与RAAS活性增强密切相关，其引起血压升高主要通过以下3条途径实现：（1）引起钠潴留；（2）增加交感神经活性；（3）直接导致血管收缩[8]。诸多临床研究显示，高血压合并危险因素患者AngII水平升高更明显[9-11]。血管紧张素II是RAAS激活导致高血压的主要效应分子。与单纯高血压患者相比，高血压合并肥胖患者AngII水平升高1.75倍，合并蛋白尿患者AngII水平升高3.58倍，合并冠心病患者AngII水平升高3.66倍。另有研究发现AngII水平与血压等级和心肌梗死死亡风险均呈正相关[12,13]。
近年来发现的RAAS新成员——血管紧张素1-7（Ang1-7）主要经ACE2催化AngI和AngII转化而来，可与Mas受体结合发挥舒张血管、抗炎性反应、抑制细胞增殖、抗血栓、改善心功能等作用，拮抗AngII带来的损害效应。2019年欧洲高血压学会科学年会（ESH）上公布的新研究也显示，Ang1-7在健康人群中的水平较高，而高血压患者水平降低[14]。激肽-缓激肽系统（KKS）是血压调节的另一重要系统。激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽，缓激肽与BK2受体结合，促进一氧化氮及前列腺素释放，发挥的生物学效应与Ang1-7与Mas受体结合介导的生物学效应相同。
在健康人群中KKS和RAAS处于平衡稳态，高血压合并危险因素患者由于RAAS过度激活，导致AngII升高，而缓激肽和Ang1-7活性降低，表现为RAAS-KKS失衡，最终导致血压难以控制，心血管事件风险升高。
（三）高血压合并危险因素的降压方案
纵览近几年更新的2017 ACC/AHA美国高血压指南、2018 ESC/ESH欧洲高血压指南和2018中国高血压指南[15-17]，不难发现，指南有很多相同的更新点，比如强调强化降压，提出基于血压水平和危险因素的心血管风险分层，在综合改变不健康生活方式基础上，充分控制危险因素，并根据心血管风险分层选择合适的降压治疗方案，其中高危和很高危患者应立即启动药物治疗。基于高血压合并危险因素的病理生理特点，应优选从机制上能干预RAAS、恢复RAAS-KKS平衡，同时尽可能选择长效降压，有效降低心血管疾病和死亡风险的药物。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）作为经典的RAAS抑制剂，可对RAAS和KKS双系统产生作用，抑制RAAS激活，恢复RAAS-KKS平衡。其对RAAS的作用主要体现在：（1）抑制ACE，兴奋ACE2，减少AngII产生的同时升高Ang1-7；在KKS系统中，ACEi通过抑制缓激肽降解为无活性的物质，增加缓激肽浓度，发挥心血管保护作用[18]。
从降压疗效看，ACEi类药物培哚普利半衰期超过30h，可显著降低24h和夜间血压[19]，优于其他RAASi。从心血管保护证据看，ACEi循证证据丰富，其中在高血压合并危险因素相关研究中具有里程碑意义的英国-斯堪的纳维亚心脏预后临床试验（ASCOT-BPLA）[20]，共纳入19342例合并危险因素的高血压患者，平均随访5.5年。研究结果显示，包含培哚普利的降压治疗组与对照组相比，全因死亡风险降低11%，心血管病死亡风险降低24%。2018年发表的ASCOTlegacy研究对ASCOT研究中的8580名英国患者群体进一步随访至16年，发现虽然研究干预早已中止，但曾接受包含培哚普利治疗方案的患者较对照组冠心病死亡和心血管死亡风险仍显著降低24%和21%[21]。
此外，诸多高质量荟萃分析证实ACEi在降低心血管疾病和全因死亡的确凿获益。2006年发表于Circulation的荟萃分析显示ACEi显著降低心肌梗死风险14%、心血管死亡风险12%，全因死亡风险9%[22]。随后，van Vark LC、Cheng J、Savarese G等分别发表在Eur Heart J、JAMA Intern Med、J Am Coll Cardiol等杂志上的荟萃分析均显示，ACEi可显著降低心血管疾病和全因死亡风险[23-25]。Ferrari等对ACEi降低全因死亡的研究进一步探讨后发现，包含培哚普利的ASCOT、ADVANCE、HYVET大型临床研究分别降低全因死亡风险11%，14%和21%，可带来更多全因死亡获益[26]。
近年来高血压的治疗策略不断优化——既要关注血压控制，重视危险因素的综合评估和管理，更要降低心血管事件和死亡风险。当前我国高血压防控形势依然不容乐观，基于高血压患者的特点，应将ACEi作为优先选择的药物类别之一，利于提升血压控制率，降低心血管疾病死亡率，加速实现“健康中国2030”目标。
ACEi类药物安全，使用ACEi类药物应注意的主要副作用是干咳。严重的不良反应血管神经性水肿罕见。如单用ACEi类药物，如培哚普利降压尚未达标，可联合使用长效钙通道阻滞剂（如氨氯地平）或利尿剂（如吲达帕胺）。
参考文献（略）
胡大一健康口诀
饭吃八分饱、日行万步路
胡大一慢病健康的五大处方
药物处方
运动处方
营养处方
心理（睡眠）处方
戒烟限酒处方
胡大一健康三字经
管住嘴 迈开腿
零吸烟 多喝水
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睡眠足 别过累
乐助人 心灵美
家和睦 寿百岁