《细胞》子刊：低蛋白饮食改善代谢的关键氨基酸找到了！科学家发现，降低食物中异亮氨酸和缬氨酸含量能够改...
通过控制饮食来减轻体重和改善代谢是科学家们一直努力的目标，由此也衍生出各种各样的流派。从最开始的低脂高碳水饮食[1]，到目前最流行的低碳水高蛋白饮食[2]，再到最近兴起的低蛋白饮食[3]等等，每种流派都各有所长。
在低蛋白饮食中，仅降低食物中支链氨基酸（BCAAs）的含量便能获得明显的代谢收益[4]。
近期，发表在《细胞代谢》杂志上的一项研究成果为低蛋白饮食的健康收益提供了新证据[5]。研究者发现，单独减少食物中异亮氨酸或缬氨酸的含量，便能够改善机体代谢水平。
支链氨基酸（BCAAs）大家可能多少有所耳闻，是三种常见氨基酸，亮氨酸（Leu）、缬氨酸（Val）和异亮氨酸（Ile）的统称。
BCAAs可以称得上是最重要的健身营养补剂之一，有研究表明，食用富含BCAAs的混合物可以延长小鼠的平均寿命，增加小鼠心肌和骨骼肌中的线粒体生物发生[6]。
然而，越来越多的证据表明BCAAs与糖尿病的发展和胰岛素抵抗关系密切[7]，降低食物中BCAAs的含量便能够改善机体代谢情况[4]，BCAAs在机体中的真正作用正逐步被揭示。
今天我们要聊的这篇文章，便对BCAAs的代谢益处进行了更深入的研究。研究者发现，单独减少食物中异亮氨酸的含量，与三种BCAAs均减少的代谢收益非常接近。单独减少食物中缬氨酸的含量也能够获得不错的代谢收益，而单独减少食物中亮氨酸含量则无法获得代谢收益。
首先，研究者设计了5种不同的饲料喂养小鼠。对照组饲料中包含所有的必需氨基酸，其余4组在维持摄入能量一致的前提下，分别降低了67%的亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸或所有BCAAs的含量。
喂养12周后研究者发现，低BCAAs组和低异亮氨酸组均能改善糖代谢，减轻体重，增加胰岛素敏感性。低缬氨酸组能发挥类似作用但作用较弱，低亮氨酸组没有代谢改善作用。
小鼠的不同分组及代谢情况汇总
接下来，研究者又在缺乏所有氨基酸的低蛋白饮食基础上，分别添加亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸或所有BCAAs，观察能否逆转低蛋白饮食带来的代谢收益。
不出意外的，补充异亮氨酸/缬氨酸/三种BCAAs，均能逆转低蛋白饮食带来的代谢收益，而在低氨基酸饮食中单独补充亮氨酸则不会有影响。
小鼠的不同分组及代谢情况汇总
过去研究表明，BCAAs能够激活mTORC1，而mTORC1与机体代谢过程密切相关。因此，异亮氨酸或许也是通过mTORC1来改善代谢的。
但是，研究者构建了肝脏特异性敲除TSC1（一种mTORC1的负调节蛋白）小鼠模型进行研究，却发现并不影响降低异亮氨酸摄入带来的改善作用；接下来，研究者又构建了另一个重要的氨基酸感受激酶 GCN2的肝脏特异性敲除小鼠，却也得到了类似的阴性结果。
研究到此仿佛陷入了僵局。
为了寻求突破，作者取低异亮氨酸饮食小鼠和正常氨基酸饮食小鼠的肝脏进行转录组学和代谢组学分析。
代谢组学结果显示，低异亮氨酸饮食能增加糖酵解相关基因的表达，同时促进肝脏生酮作用。而转录组学分析则确定了13个显著丰富的转录因子，其中就包括FOXA2——一种肝胰岛素敏感性和生酮的调节剂。
进一步研究发现，FOXA2的靶基因——Fgf21也显著上调。Fgf21转录出的FGF21能够促进白色脂肪褐色化，听起来非常像是我们正在寻找的关键分子。
果然，在低异亮氨酸喂养小鼠的肝脏，骨骼肌，腹股沟白色脂肪中，研究者发现了Fgf21基因的明显上调，同时血浆FGF21浓度也显著提高。
不过，在构建Fgf21基因敲除小鼠模型后，研究者发现虽然低异亮氨酸饮食不再增加敲除鼠的食物摄入，但对其糖代谢仍有一定的改善作用，说明低异亮氨酸饮食可能部分依赖FGF21发挥作用，但也许不是全部。
低异亮氨酸饮食不会增加Fgf21基因敲除小鼠的食物消耗，但仍能改善其代谢水平
在明确了低异亮氨酸饮食能够改善普通小鼠的代谢后，我们更想了解对于肥胖小鼠模型会不会起改善作用（毕竟胖了才更需要减肥）。因此，研究者采用了吃不健康的“西方饮食”（WD）长大的吃胖小鼠（DIO）作为模型，并基于WD设计了6种不同的饲料。
结果令人非常惊喜，低异亮氨酸组和低BCAAs组小鼠的体重，糖代谢和胰岛素敏感性得到了非常好的改善，甚至几乎恢复到吃普通饲料小鼠的水平。低缬氨酸组也有不错的改善作用，低亮氨酸组一如既往的没什么改变。
小鼠的不同分组及代谢情况汇总
既然低异亮氨酸饮食在小鼠上表现这么好，那么在人体上是否也会有类似的表现呢？
研究者对于人群中异亮氨酸摄入量和BMI的关系进行了横断面研究，结果发现，异亮氨酸的摄入量与人体的BMI呈现出了显著的相关性。异亮氨酸在摄入总蛋白质中的占比从4%增加至5%，BMI水平便升高2.45个单位。
BMI与食物中异亮氨酸百分比之间的相关性
从动物实验到人群研究，减少异亮氨酸摄入都能带来非常明显的代谢收益。异亮氨酸可能是低蛋白饮食能够改善代谢的关键氨基酸，未来对于糖尿病或肥胖的预防和治疗能否以异亮氨酸作为突破口，就让我们拭目以待。
参考文献：
[1] Astrup A, Grunwald GK, Melanson EL, Saris WH, Hill JO. The role of low-fat diets in body weight control: a meta-analysis of ad libitum dietary intervention studies. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000 Dec;24(12):1545-52. doi: 10.1038/sj.ijo.0801453. PMID: 11126204.
[2] Gardner CD, Kiazand A, Alhassan S, Kim S, Stafford RS, Balise RR, Kraemer HC, King AC. Comparison of the Atkins, Zone, Ornish, and LEARN diets for change in weight and related risk factors among overweight premenopausal women: the A TO Z Weight Loss Study: a randomized trial. JAMA. 2007 Mar 7;297(9):969-77. doi: 10.1001/jama.297.9.969. Erratum in: JAMA. 2007 Jul 11;298(2):178. PMID: 17341711.
[3] Fontana L, Cummings NE, Arriola Apelo SI, Neuman JC, Kasza I, Schmidt BA, Cava E, Spelta F, Tosti V, Syed FA, Baar EL, Veronese N, Cottrell SE, Fenske RJ, Bertozzi B, Brar HK, Pietka T, Bullock AD, Figenshau RS, Andriole GL, Merrins MJ, Alexander CM, Kimple ME, Lamming DW. Decreased Consumption of Branched-Chain Amino Acids Improves Metabolic Health. Cell Rep. 2016 Jul 12;16(2):520-530. doi: 10.1016/j.celrep.2016.05.092. Epub 2016 Jun 23. PMID: 27346343; PMCID: PMC4947548.
[4] Levine ME, Suarez JA, Brandhorst S, Balasubramanian P, Cheng CW, Madia F, Fontana L, Mirisola MG, Guevara-Aguirre J, Wan J, Passarino G, Kennedy BK, Wei M, Cohen P, Crimmins EM, Longo VD. Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell Metab. 2014 Mar 4;19(3):407-17. doi: 10.1016/j.cmet.2014.02.006. PMID: 24606898; PMCID: PMC3988204.
[5] Yu D, Richardson NE, Green CL, Spicer AB, Murphy ME, Flores V, Jang C, Kasza I, Nikodemova M, Wakai MH, Tomasiewicz JL, Yang SE, Miller BR, Pak HH, Brinkman JA, Rojas JM, Quinn WJ 3rd, Cheng EP, Konon EN, Haider LR, Finke M, Sonsalla M, Alexander CM, Rabinowitz JD, Baur JA, Malecki KC, Lamming DW. The adverse metabolic effects of branched-chain amino acids are mediated by isoleucine and valine. Cell Metab. 2021 Apr 16:S1550-4131(21)00166-2. doi: 10.1016/j.cmet.2021.03.025. Epub ahead of print. PMID: 33887198.
[6] D'Antona G, Ragni M, Cardile A, Tedesco L, Dossena M, Bruttini F, Caliaro F, Corsetti G, Bottinelli R, Carruba MO, Valerio A, Nisoli E. Branched-chain amino acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mitochondrial biogenesis in middle-aged mice. Cell Metab. 2010 Oct 6;12(4):362-372. doi: 10.1016/j.cmet.2010.08.016. PMID: 20889128.
[7] Jang C, Oh SF, Wada S, Rowe GC, Liu L, Chan MC, Rhee J, Hoshino A, Kim B, Ibrahim A, Baca LG, Kim E, Ghosh CC, Parikh SM, Jiang A, Chu Q, Forman DE, Lecker SH, Krishnaiah S, Rabinowitz JD, Weljie AM, Baur JA, Kasper DL, Arany Z. A branched-chain amino acid metabolite drives vascular fatty acid transport and causes insulin resistance. Nat Med. 2016 Apr;22(4):421-6. doi: 10.1038/nm.4057. Epub 2016 Mar 7. PMID: 26950361; PMCID: PMC4949205.
本文作者 | 李 奇
责任编辑 | 代丝雨