【临床研究】多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗与糖脂代谢及性激素的研究

文章来源：中华内分泌代谢杂志,2020,36 (03): 213-219

作者：杨丹 张琳 姚衢 张晗 章莹 廖鑫 赵宇 张凌 程峣 高琳

摘要

目的

通过高胰岛素正葡萄糖钳夹试验评估多囊卵巢综合征(PCOS)患者的胰岛素抵抗，探讨伴胰岛素抵抗PCOS患者糖脂代谢及性激素水平特点。

方法

将2017年7月至2019年2月就诊于遵义医科大学附属医院内分泌科住院及门诊的73例PCOS患者和体重指数及年龄匹配的27名健康女性行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验，根据葡萄糖代谢率、体重指数和稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)分组，分析PCOS患者糖脂代谢及性激素指标的变化及差异。

结果

在PCOS组中，糖调节受损者占3.23%(1/31)，血脂代谢异常者占9.68%(3/31)；而在PCOS合并胰岛素抵抗组中，糖调节受损者占7.14%(3/42)，血脂代谢异常者达47.62%(20/42)，5例患者被诊断为代谢综合征，占11.90%。相关分析显示，葡萄糖代谢率与体重指数、腰臀比、收缩压、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、皮质醇、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离雄激素指数(FAI)和谷氨酰转肽酶(GGT)呈负相关(P<0.05)，与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈正相关(P＝0.028)；HOMA-IR与体重指数、腰臀比、收缩压、空腹血糖、空腹胰岛素、HbA_1C、LDL-C呈正相关(P<0.05)，与葡萄糖代谢率和HDL-C呈负相关(P<0.05)；体重指数与腰臀比、收缩压、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、三酰甘油和LDL-C呈正相关(P<0.05)，与葡萄糖代谢率、HDL-C和性激素结合球蛋白(SHBG)呈负相关(P<0.01)。多元线性逐步回归分析表明，体重指数、总胆固醇、三酰甘油和皮质醇是影响葡萄糖代谢率的重要因素，空腹血糖、空腹胰岛素和收缩压是HOMA-IR的重要影响因素，葡萄糖代谢率、HOMA-IR、HDL-C和SHBG仍然是影响体重指数的重要影响因素。

结论

FAI、SHBG和皮质醇可能参与到PCOS患者的胰岛素抵抗发生中，存在胰岛素抵抗的PCOS患者更容易发生代谢紊乱。

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是绝经前女性最常见的一种内分泌代谢紊乱疾病，影响6%～15%的育龄妇女，表现为雄激素过多的临床表现及高雄激素血症、月经不规律、卵巢多囊样改变等^[1]。尽管其发病机制尚未完全明了，但已明确胰岛素抵抗和高胰岛素血症在PCOS的发病机制中起着重要作用^[2]。本研究通过用高胰岛素正葡萄糖钳夹试验评估PCOS患者胰岛素抵抗状况，探讨PCOS患者糖脂代谢及性激素特点，旨在为PCOS的临床诊治提供一定的思路。

对象和方法

一、对象

参照2003年鹿特丹标准^[3]，选取2017年7月至2019年2月就诊于遵义医科大学附属医院内分泌的门诊及住院PCOS患者73例，年龄15～39岁，平均年龄(24.81±5.10)岁，平均体重指数为(26.13±4.11)kg/m²。依据高胰岛素正葡萄糖钳夹试验检测结果[葡萄糖代谢率的正常参考值≥6.28 mg·kg^－1·min^－1]判断是否存在胰岛素抵抗，分为非胰岛素抵抗PCOS组(PCOS组，n＝31)和PCOS合并胰岛素抵抗组(PCOS＋IR组，n＝42)^[4,5]。同时选取与PCOS患者体重指数和年龄相匹配的27名健康女性作为正常对照组(n＝27)，平均体重指数为(25.23±2.66) kg/m²，平均年龄(25.44±2.81)岁，月经周期规律，为27～32 d，未表现出临床和(或)生化上的高雄激素血症。排除导致雄激素分泌增多的疾病，如先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征、雄激素肿瘤等，皮质醇增多症，高泌乳素血症，糖尿病、甲状腺疾病，其他卵巢疾病，6个月内服用过类固醇激素等药物，恶性肿瘤，妊娠妇女等。PCOS患者中糖调节受损诊断依据1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断及分型标准。血脂代谢异常诊断参照中国成人血脂异常防治指南(2007年)^[6]。代谢综合征诊断标准依据《2018年多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识》^[7]。根据2000年提出的亚太地区肥胖诊断标准，将体重指数<25 kg/m²的PCOS患者定义为正常体重组(n＝25)，体重指数≥25 kg/m²的PCOS患者为超重组(n＝48)^[8]。将稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)>3.15的PCOS患者定义为有胰岛素抵抗^[9]。本研究所有受试对象均签署知情同意书，且研究获得遵义医科大学附属医院伦理委员会审核批准。

二、方法

1．一般资料及临床生化指标的测定：

对所有研究对象均详细询问月经生育史、家族史、既往史及特殊用药史，观察多毛、痤疮等雄激素增多表现，测量身高(m)、体重(kg)、腰围(cm)、臀围(cm)、血压，行口服葡萄糖耐量试验，收集子宫及附件超声检查结果等。所有PCOS患者均未行人工周期治疗，所有受试对象均无吸烟史。于月经周期第3～5天或者月经不规律者在B超检查未见优势卵泡时，空腹采集肘静脉血检测性激素水平、空腹血糖、HbA_1C、空腹胰岛素、血脂谱、肝肾功能、皮质醇、甲状腺功能等。性激素、空腹胰岛素、皮质醇、甲状腺功能由电化学发光法测定(试剂购于德国罗氏公司)，己糖激酶方法测定空腹血糖，高压液相法测定HbA_1C，血脂、肝肾功能由Olympus AU2700全自动生化分析仪测定。性激素包括雌二醇、促黄体生成素、孕酮、卵泡刺激素、催乳素、总睾酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、性激素结合球蛋白(SHBG)。计算体重指数(＝体重/身高²)、腰臀比(＝腰围/臀围)、游离雄激素指数(FAI，＝总睾酮/SHBG×100)及HOMA-IR[＝空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(μU/ml)/22.5]^[4,10]。

2．高胰岛素正葡萄糖钳夹试验检查：

73例PCOS患者和27名健康女性在卵泡期均进行了高胰岛素正葡萄糖钳夹试验。受试对象在检查前1日晚上20∶00禁食不禁水，检查当日8∶00空腹测定基础指标后，在肘前静脉放置一根静脉导管来注射胰岛素和葡萄糖。另一根导管置入对侧前臂静脉，用于取血。常规人胰岛素(诺和灵^®，丹麦)以1 mU·kg^－1·min^－1输注2 h，20%葡萄糖可变输注维持血糖正常。在此过程中，每5 min测量1次血糖，并根据需要对葡萄糖输注速率进行纠正。葡萄糖代谢率定义为钳夹试验稳定期间的M值^[4,10]。

三、统计学处理

数据采用SPSS 19.0软件处理，用Mean±SD或M(P25，P75)表示。组间比较采用独立样本t检验、单因素方差分析或非参数秩和检验，两因素间相关性采用Pearson或Spearman相关性分析和多元线性逐步回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、3组PCOS患者一般资料及临床生化指标比较

在PCOS组中，糖调节受损占3.23%(1/31)，血脂代谢异常占9.68%(3/31)；而在PCOS＋IR组中，糖调节受损占7.14%(3/42)，血脂代谢异常达47.62%(20/42)，5例患者诊断为代谢综合征，占11.90%。

经单因素方差分析或非参数秩和检验显示，与正常对照组比较，PCOS组和PCOS＋IR组患者的空腹胰岛素、HOMA-IR、皮质醇、总胆固醇均逐渐增高(P<0.05)；PCOS＋IR组的体重指数、腰臀比、收缩压、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、谷氨酰转肽酶(GGT)水平较正常对照组和PCOS组显著增高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平明显降低(P<0.05)；3组患者舒张压、空腹血糖、HbA_1C、其他肝肾功能、甲状腺功能无明显差异(P>0.05，表1)。

二、3组PCOS患者性激素水平比较

经单因素方差分析或非参数秩和检验表明，与正常对照组相比，PCOS组孕酮水平和PCOS＋IR组总睾酮、FAI水平明显增高，而2组PCOS患者的DHEAS水平差异均有统计学意义(P<0.05)；与PCOS组比较，PCOS＋IR组患者孕酮水平显著降低(P<0.05)，同时FAI显著升高(P<0.01，表1)。

三、PCOS患者以体重指数分组的相关指标比较

与正常体重组比较，超重组患者腰臀比、收缩压、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C水平显著增高(P<0.05或P<0.01)，而葡萄糖代谢率、HDL-C、SHBG水平显著降低(P<0.05或P<0.01)，其余指标差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

四、PCOS患者以HOMA-IR分组的相关指标比较

与HOMA-IR≤3.15组比较，HOMA-IR>3.15组体重指数、腰臀比、空腹血糖、空腹胰岛素、三酰甘油、GGT明显增高(P<0.05或P<0.01)，而葡萄糖代谢率和HDL-C显著降低(P<0.05或P<0.01)，其余指标差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

五、PCOS患者葡萄糖代谢率与其他指标的相关性分析

在PCOS患者中，以葡萄糖代谢率为因变量(Y)，进行Pearson相关性分析，显示葡萄糖代谢率与体重指数(r＝－0.554, P＝0.000 1)、腰臀比(r＝－0.328, P＝0.005)、收缩压(r＝－0.319, P＝0.006)、空腹血糖(r＝－0.280, P＝0.016)、空腹胰岛素(r＝－0.435, P＝0.000 1)、HOMA-IR(r＝－0.436, P＝0.000 1)、皮质醇(r＝－0.435, P＝0.000 1)、三酰甘油(r＝－0.452, P＝0.000 1)、总胆固醇(r＝－0.346, P＝0.003)、LDL-C(r＝-0.257, P＝0.028)、FAI(r＝－0.263, P＝0.025)、GGT(r＝－0.281, P＝0.016)呈负相关，与HDL-C(r＝0.257, P＝0.028)呈正相关。进行多元线性逐步回归分析发现，最后体重指数(X1)、皮质醇(X2)、总胆固醇(X3)、三酰甘油(X4)进入回归方程，方程为：Y＝22.036－0.343X1－0.003X2－0.858X3－0.940X4(R²＝0.488)，表明体重指数、皮质醇、总胆固醇、三酰甘油是葡萄糖代谢率的重要影响因素。

六、PCOS患者HOMA-IR与其他指标的相关性分析

在PCOS患者中，以HOMA-IR为因变量(Y)，进行Pearson相关性分析，显示HOMA-IR与体重指数(r＝0.502, P ＝0.000 1)、腰臀比(r＝0.268, P＝0.022)、收缩压(r＝0.263, P＝0.025)、空腹血糖(r＝0.625, P＝0.000 1)、空腹胰岛素(r＝0.876, P＝0.000 1)、HbA_1C(r＝0.334, P＝0.004)、LDL-C(r＝0.399, P＝0.000 1)呈正相关，与葡萄糖代谢率(r＝－0.463, P＝0.000 1)、HDL-C(r＝－0.273, P＝0.019)呈负相关。进行多元线性逐步回归分析发现，最后空腹血糖(X1)、空腹胰岛素(X2)、收缩压(X3)进入回归方程，方程为：Y＝0.216X1＋1.383X2＋0.016X3－8.520(R²＝0.964)，表明空腹血糖、空腹胰岛素、收缩压是HOMA-IR的重要影响因素。

七、PCOS患者体重指数与其他指标的相关性分析

在PCOS患者中，以体重指数为因变量(Y)，进行Pearson相关性分析，显示体重指数与腰臀比(r＝0.375, P＝0.001)、收缩压(r＝0.237, P＝0.043)、空腹血糖(r＝0.331, P＝0.004)、空腹胰岛素(r＝0.466, P＝0.000 1)、HOMA-IR(r＝0.502, P＝0.000 1)、三酰甘油(r＝0.355, P＝0.002)、LDL-C(r＝0.246，P＝0.036)呈正相关，与葡萄糖代谢率(r＝－0.554，P＝0.000 1)、HDL-C(r＝－0.393，P＝0.001)、SHBG(r＝－0.249, P＝0.033)呈负相关。进行多元线性逐步回归分析发现，最后葡萄糖代谢率(X1)、HOMA-IR(X2)、HDL-C(X3)、SHBG(X4)进入回归方程，方程为：Y＝31.393－0.483X1＋0.320X2－2.402X3－0.02X4(R²＝0.465)，表明葡萄糖代谢率、HOMA-IR、HDL-C、SHBG仍然是影响体重指数的重要影响因素。

讨论

PCOS是育龄女性最常见的内分泌代谢性紊乱疾病之一，涉及遗传和环境因素，与肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、代谢综合征和非酒精性脂肪肝病等密切相关^[11,12]。由于其病因及发病机制未明，给临床医生的诊治带来了困难，增加了患者发生代谢紊乱和不孕的风险。胰岛素抵抗和高胰岛素血症通过多种机制促进高雄激素血症的产生及促性腺激素分泌节律紊乱，在PCOS的生殖和内分泌特征中发挥重要作用^[2]。

胰岛素抵抗可以通过许多直接和间接的技术来测量，高胰岛素正葡萄糖钳夹技术是检测胰岛素抵抗的金标准^[13]。通过以葡萄糖代谢率为分组标准，本研究发现PCOS＋IR组患者的HOMA-IR较PCOS组和正常对照组显著增高，葡萄糖代谢率与HOMA-IR呈负相关，表明PCOS＋IR组患者机体胰岛素敏感性越差、胰岛素抵抗越严重，这与本研究用高胰岛素正葡萄糖钳夹技术评估结果基本一致。本研究通过高胰岛素正葡萄糖钳夹试验评估PCOS患者的胰岛素抵抗情况，发现年龄的增长对患有胰岛素抵抗的PCOS女性有负面影响，年龄较长的PCOS＋IR组患者收缩压较PCOS组和正常对照组显著增高。研究表明，PCOS患者一般以收缩压升高为主，并与年龄有一定的关系^[7]。本研究与先前文献报道一致^[14]。然而，以HOMA-IR>3.15分组后并没有发现2组PCOS患者收缩压有差异。肥胖会增加循环中的雄激素和胰岛素水平，可能会增加PCOS的患病率，加重PCOS患者的代谢紊乱^[15]。本研究表明，PCOS＋IR组患者体重指数及腰臀比与PCOS组和正常对照组相比，差异有统计学意义；以HOMA-IR为切点分组后发现，存在胰岛素抵抗的PCOS患者体重指数、腰臀比也明显增高，相关性分析显示PCOS患者的体重指数、腰臀比与胰岛素抵抗密切相关，也与HOMA-IR相关。同时，PCOS＋IR组患者FAI及皮质醇较PCOS组及正常对照组水平显著升高；多元线性逐步回归分析也证实体重指数与皮质醇对葡萄糖代谢率有显著影响。以上结果说明了FAI和皮质醇水平较高的PCOS患者胰岛素抵抗更明显。有学者通过体内外实验破坏卵巢膜间质细胞中的胰岛素受体，改善了肥胖引起的不孕症和高雄激素血症^[16]；有研究对胰岛素抵抗的PCOS患者取子宫内膜活检发现存在高浓度的皮质醇，并诱导培养人原代子宫内膜上皮细胞证实高浓度的皮质醇可能通过抑制蛋白激酶B和减少介导葡萄糖转运蛋白4的易位，从而使胰岛素信号通路存在缺陷，进而导致卵巢-子宫内膜局部的胰岛素抵抗^[17]。本研究发现，以葡萄糖代谢率和HOMA-IR为分组标准后，存在胰岛素抵抗的PCOS患者空腹胰岛素水平均显著增高，并且以HOMA-IR为切点分组的2组PCOS患者均未出现性激素和皮质醇异常，从另一方面也解释了胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能通过卵巢组织类固醇生成直接刺激雄激素的产生，而不受促性腺激素浓度变化的影响^[18]。

胰岛素可以通过抑制肝脏SHBG的分泌来影响雄激素的表达，还能增加参与调节雄激素合成的细胞色素P45017α-羟化酶的活性，从而直接促进卵巢雄激素的产生^[19]。多项研究证实，在PCOS中高睾酮和SHBG浓度与胰岛素抵抗独立相关，可以作为PCOS患者胰岛素抵抗和代谢状态的临床有用指标^[14,20]。然而，高胰岛素血症和胰岛素抵抗可干扰卵泡发育，引起排卵功能障碍、黄体功能不足和黄体酮分泌不足，导致生育能力下降^[21]。本研究无论是以葡萄糖代谢率或者HOMA-IR分组的PCOS患者，其LH和SHBG差异均无统计学意义，但超重组较正常体重组的SHBG水平显著降低，相关性分析发现SHBG与体重指数呈负相关，与上述文献报道有不同，这可能与本研究选取病例的亚型比例、样本量大小、病程长短及检测方法不同有关。本研究发现，与正常对照组比较，PCOS患者的总睾酮水平、DHEAS、FAI显著升高，存在胰岛素抵抗患者的水平更高；与PCOS组相比，PCOS＋IR组患者孕酮水平显著降低，证明了胰岛素可协调LH调节雄激素水平。

从本研究结果来看，由于胰岛素抵抗对代谢的持续影响，PCOS患者脂代谢紊乱和代谢综合征的发生率可能会明显高于胰岛素敏感性正常的PCOS患者。研究显示，PCOS患者存在以总胆固醇、三酰甘油、LDL-C及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平增高而HDL-C水平降低为特征的血脂紊乱，并且患病率高达70%^[22]。本研究结果符合上述文献报道，相关性结果提示LDL-C、HDL-C与HOMA-IR有关，多元线性回归分析也显示三酰甘油、总胆固醇、LDL-C、HDL-C是影响葡萄糖代谢率的重要因素，提示存在胰岛素抵抗的PCOS患者更容易发生脂代谢异常，胰岛素抵抗增加了肝脏LDL-C、三酰甘油和总胆固醇的合成分泌，增加HDL-C的主要成分载脂蛋白A的清除^[23]。在本研究中，存在胰岛素抵抗的PCOS患者的GGT水平显著高于未发生胰岛素抵抗者，相关性分析显示葡萄糖代谢率与GGT呈负相关，可能提示有胰岛素抵抗的PCOS患者比其他无胰岛素抵抗者更容易罹患非酒精性脂肪肝病。胰岛素抵抗似乎是主要的致病因素，据报道PCOS患者中患有非酒精性脂肪肝病的人数不断增加，在育龄女性非酒精性脂肪肝病患者中PCOS的患病率也有所增加^[24,25]，表明这两种情况或有共同的致病途径或者之间可能存在相互作用。

因此，如果能把高胰岛素正葡萄糖钳夹试验和HOMA-IR结合起来可能会更全面地评估PCOS患者的胰岛素抵抗情况，如受实验条件的限制不能开展钳夹技术，可用HOMA-IR粗略评估该类人群的胰岛素抵抗程度，但可能没有钳夹试验的结果精确。综上所述，在有限的病例中，本研究得出FAI、SHBG和皮质醇可能参与PCOS患者胰岛素抵抗的发生发展，存在胰岛素抵抗的PCOS患者容易发生代谢紊乱，这对临床治疗可能有一定的指导意义。

参考文献 （略）

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