3个顶级期刊讲述：干细胞成功“治愈”2例艾滋病
本文首发自博雅干细胞，作者Dr 韦
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近期，干细胞移植相继传来好消息，其在新冠肺炎上的临床研究应用已经帮助一些重症病人体内病毒从阳转阴。就在昨日，《柳叶刀.艾滋病毒》上又报告了一则干细胞移植成功让艾滋病病人体内HIV病毒消失的案例，十分振奋人心。
这名来自伦敦的病人接受干细胞移植手术后，在停止抗HIV治疗30个月后，体内未检测到有活性的HIV病毒，CD4细胞计数正常，体内99%的免疫细胞来源于捐赠者的干细胞，这说明干细胞移植是成功的。
这又是一个“柏林案例”的再现。
《新英格兰医学杂志》：柏林案例
2009年，《新英格兰医学杂志》报道了第一例干细胞移植成功治愈艾滋病，这名患者以“柏林病人”为人们熟知。他是艾滋病携带者，同时也是一名白血病患者。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802905
艾滋病辅助受体的发现给临床医生带来了很大的启示。艾滋病毒侵入免疫细胞时，需要与辅助受体结合达到构象的改变。趋化因子CCR5是一种细胞膜蛋白，也是HIV-1入侵机体细胞的主要受体之一。“柏林病人”的案例与这个辅助受体息息相关。
在这个案例中，医生首先采用了干细胞移植的策略来治疗白血病。于是，“柏林病人”接受了CCR5缺陷型的骨髓造血干细胞移植。没有了CCR5膜蛋白这个辅助受体，HIV-1病毒就无法侵入CD4免疫细胞。
接受干细胞移植后，“柏林病人”的免疫系统得到了重建，5年以上无抗逆转录病毒治疗，体内未检测到具复制能力的HIV病毒，外周血也未检测到HIV病毒DNA，HIV抗体逐渐减少，无HIV特异性T细胞。
《自然》&《柳叶刀》：伦敦案例
伦敦病人的早前报道是在2019年3月。
当时英国《每日邮报》报道称，伦敦一名艾滋病病人在干细胞移植后HIV病毒成功消失。这名伦敦病人于2003年被诊断出艾滋病，并于2012年开始服用药物来控制感染。而后，他又被诊断出了癌症，2016年因癌症接受了干细胞移植治疗。在干细胞移植后的18个月里，他在没有接受病毒抑制治疗的情况下，体内的HIV病毒也几乎完全消失了。
这是2009年以来干细胞移植治疗艾滋病的第二个成功案例。
2019年《自然》杂志就在线发表了这则案例。这则案例的四个研究人员来自英国的四所大学——伦敦大学、伦敦帝国理工学院、牛津大学和剑桥大学。
“伦敦案例”与2009年的“柏林案例”有一个共同点：病人既是艾滋病患者，同时也是癌症晚期患者。2009年案例中的“柏林病人”同时患上的是白血病，这则案例的伦敦病人患上了霍奇金淋巴瘤。对于他们来说，干细胞移植是生存的最后一次尝试。
与柏林病人一样，伦敦病人的医生发现了一名CCR5突变的供体。在接受CCR5突变供体的干细胞移植后，伦敦病人的免疫系统发生了改变，使他具备了捐献者的突变和对艾滋病病毒的抵抗力。之后，他自愿停止服用艾滋病毒药物以观察体内的病毒是否会复发。
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4
试验结果显示，在伦敦病人不仅没有发现R5病毒(与CCR5相关的一种病毒)的踪迹，也没有发现X4病毒的踪迹（X4病毒是与另一种基因相关的艾滋病毒）。
干细胞移植后的18个月里，在未服用艾滋病药物治疗的情况下，伦敦病人体内几乎检测不到艾滋病毒。
当前，《柳叶刀.艾滋病毒》提供了30个月后伦敦病人的病毒载量血检结果和模型分析，以预测病毒再次出现的机会。
研究人员在停止抗逆转录病毒治疗29月时从伦敦病人的脑脊液、肠组织或淋巴组织中提取超敏病毒载量样本，并在30个月时提取血液样本。
在29个月时，测量CD4细胞计数(代表免疫系统健康和干细胞移植成功的指标)，以及患者的免疫细胞被移植细胞所替代的程度。
结果显示，无论是停止抗逆转录治疗 29 个月时的患者脑脊液、 精液、肠组织、淋巴组织样本，还是 30 个月时的血液样本，都没有检测到活病毒感染。
那么，“伦敦病人”是不是被彻底治愈了，这还需要时间来给出答案。
间充质干细胞治疗艾滋病的探索之路
对于艾滋病治疗，很多人首先想到的是高效抗逆转录病毒药物。确实，随着高效抗逆转录病毒药物问世，临床能够较好地抑制病毒复制，艾滋病逐渐由致死性疾病转变成了可控制的慢性疾病。然而，当前的治疗手段仍有一些尚未解决的问题。
目前最显著的问题包括极晚期患者病死率高、免疫重建失败和病毒库依然存在。免疫重建失败是指药物治疗有效，但人体重要免疫细胞CD4水平无法提高，临床仍需新型疗法。全球极晚期和免疫重建失败的患者超过400万。这也就意味着，数百万患者在等待着新型疗法。
从免疫角度来看，艾滋病患者的免疫防御功能降低、免疫稳定遭到破坏以及免疫监视功能低下。当免疫防御功能降低，就会导致机会性感染增多，包括肺部感染、细菌和真菌感染，这种情况可以采用抗病毒治疗。当免疫监视功能低下，会导致持续性病毒感染，肿瘤发生率升高以及长期合并感染等，这种情况也可以采用抗病毒治疗。
当免疫稳定遭到破坏，会导致免疫微环境紊乱、反复发热和肠道菌群失调，针对这种情况，科学家们正在探讨能否利用细胞治疗，例如利用间充质干细胞干预和调节患者的免疫系统。
在国内，中国科学院院士王福生团队曾在几年前开展了间充质干细胞治疗艾滋病的研究。间充质干细胞具有免疫活化、改善炎症环境、促进损伤修复的功能。他们发现，治疗6个月后，患者的CD4细胞增加，HIV-1特异性T细胞功能增加，肠道病理也有了改善。这项研究于2013年发表在在《AIDS》杂志上，阐明了间充质干细胞可显著提高免疫重建失败患者的免疫系统，为HIV-1感染的免疫重建失败者点燃了新希望。
干细胞治疗艾滋病的探索还在继续。经过了数十年的探索，科学家们对艾滋病患者的免疫重建有了新的认识。未来，艾滋病的间充质干细胞治疗会有更多的研究成果输出。
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