新研究证实：间充质干细胞治疗长期安全，具有持久效果
本文首发自博雅干细胞
作者：同济大学 Dr.WANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近日，发表在《J Crohns Colitis》上的研究显示，间充质干细胞治疗克罗恩病肛周瘘是长期安全，治疗效果可长达4年以上[1]。这可谓间充质干细胞治疗肛周瘘的一大进步性成就！
早在2016年发表于《Lancet》的最新研究表明，间充质干细胞有助于对常规或生物治疗无响应的克罗恩病患者复杂肛瘘的治疗。在纽约一项纳入200多名患者的研究中，间充质干细胞被添加至传统的治疗方法中，以帮助难治性复杂肛周瘘患者避免全身性免疫抑制或手术[2]。
2018年，欧盟委员会批准了干细胞疗法Alofisel（darvadstrocel，又称Cx601）上市，用于瘘管对至少一种传统或生物疗法反应不足的非活动性/轻度活动性腔内克罗恩病成人患者复杂性肛周瘘的治疗。
克罗恩病肛周瘘：尚无治愈方法
克罗恩病是一种慢性胃肠道炎症性疾病，肛周瘘是这种病可能发生的一种严重的、经常持续的并发症，与严重受损的生活质量有关，可导致肛周肿痛、流脓、感染以及大便失禁，严重影响患者生活质量。
目前，克罗恩病患者肛周瘘的临床治疗选择十分有限。虽然可以实现腔内溃疡的愈合，但肛周瘘的瘘管完全愈合是很困难的，并伴有多次复发，给广大患者带来无尽痛苦，且重症患者迁延不愈，预后不良。
目前，克罗恩病尚无治愈方法。现有治疗目的是抑制这种较高的免疫反应，从而达到临床缓解和粘膜愈合。此外，针对克罗恩病肛周瘘的治疗方式中，生物治疗和瘘管引流与非切割治疗的结合是比较普遍的治疗方式，但成功率低，后期复发率很高。迄今为止，只有英夫利昔单抗和阿达木单抗在克罗恩患者肛周瘘的随机对照试验中被发现是有效的，但治愈率也仅达37%。因此，需要一种新的方法来治疗克罗恩病肛周瘘，使更多的患者远离病痛的折磨[3]。
为何选择间充质干细胞？
近年来，越来越多的学者发现了干细胞在治疗肠道疾病中的作用，它既能抑制炎症，又能促进再生过程，这为克罗恩病的临床治疗提供了一个新的方向，同时也为克罗恩病肛周瘘管形成提供了新的治疗思路。
间充质干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，能够分化为骨、软骨、脂肪、肌肉等多种组织细胞，其主要来源于骨髓、脂肪组织、脐带、胎盘、滑膜、循环系统、牙髓等组织。这些细胞可以调节炎症，并具有抗凋亡和促血管生成的特性，这使得它们非常适合于慢性炎症和相关组织损伤引起的疾病。
图片来源：https://doi.org/10.1155/2019/8387350
间充质干细胞具有调节免疫的能力，活化的间充质干细胞可以分泌多种可溶性免疫调节因子。这些细胞因子和表面分子促进树突状细胞和巨噬细胞的分化，抑制T细胞增殖、成熟，促进T细胞凋亡，从而恢复组织稳态。间充质干细胞除了具有抗炎作用外，还具有促进组织修复的功能, 一方面取决于间充质干细胞的分化能力，另一方面与其调节功能密切相关。通过旁分泌生长因子刺激成纤维细胞和巨噬细胞向损伤组织迁移，促进血管生成，抑制细胞凋亡和纤维化[4]。
临床效果显著：改善患者的生存质量
目前可获得的最大的随机双盲安慰剂对照研究总结了克罗恩病肛周瘘患者的临床数据，这些患者在7个欧洲国家和以色列共49家医院分别接受了900万单位异体间充质干细胞治疗。在第24周达到合并缓解的治疗组患者比例明显高于安慰剂组[5]。
另外，在2017年的研究中，研究人员招募了12例克罗恩病患者，开展了为期6个月的I期临床试验，目的是考察采用自体骨髓间充质干细胞作为生物基质是否可以用于肛瘘的治愈以及考察由于自体间充质干细胞治疗导致的与肛瘘治疗无关的不良事件。
图片来自文献[6]
研究结果显示，在治疗进行了6个月后，12名患者中有10人(83%)完成了临床治疗，示踪标记显示病灶处间充质干细胞呈阳性，试验中无治疗相关的严重不良事件发生。
结果表明，间充质干细胞生物基质可以有效的缓解克罗恩病导致的肛瘘，进一步的大规模临床验证试验已经计划进行[6]。
展望
间充质干细胞作为生物疗法的一种，应用于临床各种疾病治疗的相关研究已取得较大进步。已有的临床研究发现，间充质干细胞治疗克罗恩病具有突出的、持久的功效，复发率低，且未曾发生相关不良事件。间充质干细胞可以改善克罗恩病的自然病程、愈合受损肠道黏膜、恢复肠道正常功能、提高患者生存质量。相信随着科学技术的进步，治疗经验的丰富，将会有更多患者从中受益。
参考文献：
1. Long-term Evaluation of Allogeneic Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cell Therapy for Crohn’s Disease Perianal Fistulas. J Crohns Colitis. 2020 Jan; 14(1): 64–70.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6930001/pdf/jjz116.pdf
2. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. 2016 Sep 24;388(10051):1281-90.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014067361631203X?via%3Dihub
3. Imaging techniques and combined medical and surgical treatment of perianal Crohn’s disease. J Ultrasound. 2015 Mar; 18(1): 19–35.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4353825/pdf/40477_2013_Article_42.pdf
4. Mesenchymal Stem Cells for Perianal Crohn’s Disease. Cells. 2019 Jul; 8(7): 764.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6679174/pdf/cells-08-00764.pdf
5. Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Apr; 2018(4): CD000542.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6494406/pdf/CD000542.pdf
6. Autologous Mesenchymal Stem Cells, Applied in a Bioabsorbable Matrix, for Treatment of Perianal Fistulas in Patients With Crohn’s Disease’. Gastroenterology. Author manuscript; available in PMC 2018 Jul 1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5484717/pdf/nihms867111.pdf
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