“CAR-T杀手”Tafasitamab欧洲获批，诺诚健华1.175亿美元收获大中华区权利
Tafasitamab【注：商品名：Monjuvi（美国）/Minjuvi（欧洲），曾用代号：MOR208）】是一种靶向CD19的人源化Fc修饰的溶细胞性单抗，业内有些分析师将其比喻为“CAR-T杀手”。
2021年8月26日，两家上市公司Incyte和MorphoSys联合宣布，Tafasitamab获得欧洲委员会（EC）批准，联合来那度胺治疗成人复发或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。这是Tafasitamab继一年前在美国获批后取得的又一个重大监管进展。
就在10天之前，Incyte和诺诚健华（同样是两家上市公司）联合宣布，就Tafasitamab在大中华区达成合作和许可协议。根据该协议条款，诺诚健华将向Incyte支付3500万美元的首付款和最高8250万美元的里程碑付款（合计可达1.175亿美元），由此获得Tafasitamab在中国大陆、香港、澳门和台湾的开发和独家商业化权利。
Tafasitamab前世今生
Tafasitamab是由总部位于美国加州的Xencor基于自有XmAb蛋白质工程平台开发的，其所包含的XmAb工程化Fc结构域可以通过细胞凋亡和免疫因子机制（包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，即ADCC，以及抗体依赖性细胞吞噬作用，即ADCP）介导B细胞裂解。
2010年，德国公司MorphoSys从Xencor获得了Tafasitamab的全球独家开发和商业化权利。
2020年1月，MorphoSys和另一家美国公司Incyte就Tafasitamab达成了全球合作和许可协议。在美国，由MorphoSys和Incyte共同商业化，美国以外Incyte则拥有独家商业化权利，所以此次诺诚健华的交易对手是Incyte。
顺带提一下，Incyte是一家在中国肿瘤治疗领域存在感比较高的国外公司。其研发管线极为充沛，在研品种与国内知名药企如信达、再鼎等均有合作。
多项组合疗法研究中
除了与来那度胺的联合治疗之外，目前Tafasitamab还在探索与多种药物的组合疗法，相关研究正在进行之中。
L-MIND研究
Tafasitamab在欧美的获批主要基于一项开放标签、多中心、单臂试验——L-MIND研究，在既往至少接受过一种、但不超过三种治疗的r/r DLBCL患者中进行，主要终点总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS），2019年5月即已达到主要终点。
2020年7月31日，Tafasitamab +来那度胺获得FDA加速批准，用于治疗不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的成人r/r DLBCL患者，基于的是对71例患者的亚组人群的ORR分析。
2021年6月4日，MorphoSys和Incyte公布了新的3年结果，数据截止时共招募了81例患者接受Tafasitamab +来那度胺治疗。其中，共有80例被纳入大约3年（≧35个月）随访时的疗效分析。
ORR：57.5%（95% CI：45.9%-68.5%），其中完全缓解率（CR）40%
中位DoR：43.9个月（95% CI：26.1-未达到）
中位OS：33.5个月（95% CI：18.3-未达到）
中位PFS：11.6个月（95% CI：6.3-45.7）
L-MIND研究三年疗效数据连同良好的安全性和耐受性状况，进一步支持：对不适合移植、过去难以治疗的r/r DLBCL患者人群，Tafasitamab +来那度胺是一种可靠治疗方案，代表着r/r DLBCL的一种治疗范式转变以及可能的长期疾病控制。
B-MIND研究
B-MIND是一项随机、双臂、开放标签、多中心、2/3期研究，于2016年启动，在不适合高剂量化疗（HDC）和ASCT的r/r DLBCL患者中进行，接受Tafasitamab联合化疗药物苯达莫司汀或者利妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗。
2019年11月18日，MorphoSys宣布，B-MIND研究成功通过预先计划的事件驱动的无效性的中期分析，此外根据独立数据检测委员会（IDMC）建议将患者数从此前的330例增加到450例，将于2022年第一季度获得顶线结果。
FIRST-MIND研究
FIRST-MIND是一项开放标签、随机、多中心、1b期研究，在成人新诊断DLBCL患者中进行，在标准治疗R-CHOP方案的基础上联用Tafasitamab或者再联用来那度胺。
COSMOS研究
COSMOS是一项单臂、开放标签、多中心2期研究，在成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中进行，Tafasitamab联合艾德拉尼（PI3K抑制剂）或维奈克拉（BCL-2抑制剂）治疗。患者需在最近的治疗中表现为一种BTK抑制剂（例如伊布替尼）治疗无效、复发或者不耐受。
其他探索性研究
2020年11月11日，Xencor、MorphoSys和Incyte联合宣布，就Tafasitamab + Plamotamab +来那度胺联合治疗r/r DLBCL、一线治疗DLBCL及治疗滤泡性淋巴瘤（FL）达成全球开发合作。Plamotamab是Xencor利用其XmAb开发的一款CD3×CD20双抗。
此外，诺诚健华联合创始人、主席和CEO崔霁松表示，诺诚健华将会探索Tafasitamab与其旗下新一代BTK抑制剂奥布替尼（Orelabrutinib）联用的潜在临床益处。
CD19：最热门的靶点
CD19是一种非常重要的B细胞生物标志物，在B细胞上广泛表达，可增强B细胞受体（BCR）信号传导，这对B细胞存活非常重要。因此，CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的一个理想靶点。
根据2019年9月《自然综述·药物发现（Nature Reviews Drug Discovery）》文章，CD19已超越PD-1和PD-L1成为最热门的免疫肿瘤学靶点，同时也是最热门的细胞疗法靶点。
目前已上市的CD19靶向药物中，最主要的是我们此前已在专栏中介绍的四款CAR-T产品，另外还有一款ADC产品。
Tafasitamab之所以会有“CAR-T杀手”之名，在于以下几个方面：
疗效方面：Tafasitamab与目前上市的CAR-T具有可比性，如果单纯从CR、DoR等数据来看，甚至可能优于某些CAR-T产品。
安全性方面：目前上市的CAR-T都收到了FDA的黑框警告，常见免疫相关不良反应，甚至可能有严重的神经毒性；Tafasitamab的安全性更好，相关的不良反应仅主要为中性粒细胞减少。
用药便利性方面：目前上市的CAR-T产品均为自体来源，需要针对每例患者单独制备，所需耗费时间较长；Tafasitamab则是一种工业化生产的即用型产品。
治疗成本方面：CAR-T产品动辄定价数十万美元，而Tafasitamab则可以控制得非常低。
# 结语
由全球知名结构生物学家、明星院士施一公夫妇以及新药开发专家崔霁松联合创立的诺诚健华，一直深耕的是小分子领域，在一众的创新药上市公司中独树一帜。
此次，诺诚健华在CD19靶点上引进的并非最火热的CAR-T而是单抗，且交易结构中首付款占了付款总额的1/3。诺诚健华对Tafasitamab价值的重视，由此可见一斑。
“CAR-T杀手”Tafasitamab若能成功在中国上市，势必会对最近接连上市的CAR-T产品造成一定的、甚至有可能是巨大的冲击！
然而对于占到成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）所有病例近40%的DLBCL患者而言，则是意味着多了一种可能更加安全有效、经济方便的治疗选择。
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