十年前引起开发竞备的BETi不是纸老虎
进入到临床阶段的候选药物好比骏马，大多都是没遇到它们生命中的伯乐。然而现实中却是骏马常见而伯乐不常见。
10年BETi坎坷开发史
人体里的每个细胞都拥有同一套的基因序列，但基因的转录在不同的细胞类型中是处于开启或关闭状态，这就造成不同细胞发挥出不同的功能。基因转录的表观遗传调控有部分是受到组蛋白和其他蛋白质上特定赖氨酸残基的乙酰化来介导的。含有保守折叠结构的溴区结构域（bromodomain）特异性结合乙酰-赖氨酸，从而促进基因转录和下游通路。
已知有46种人类bromodomain蛋白，根据系统发育/结构模型可分为8组，Bromodomain and Extraterminal（BET）则是其中一组，BET由4个家族成员构成（BRD2/BRD3/BRD4/BRDT），每个家族成员包含两个N末端bromodomains（BD1和BD2）和一个C末端额外终端结构域。
2009年田边三菱制药最早报道了BETi（MS417），随后2010年丹娜法伯癌症研究院报道了JQ1，由于BETi在广泛的细胞系和动物模型中具有效果，从现在依旧活跃在临床阶段的BETi统计的临床前数据显示，涉及的癌症包括AML、CML、T-ALL、MM、淋巴瘤、肺癌、食道癌、卵巢癌、GBM、前列腺癌、乳腺癌、头颈癌、成神经细胞瘤和胰腺癌等，检验过的细胞系超过150多种，吸引了大量厂家布局BETi。
2012年首款BETi进入临床，当时采取类似激酶抑制剂的策略，即强效、长半衰期小分子，同时是单药疗法，到2015年有接近20个BETi进入到临床阶段，火极一时。但早期的临床数据却不尽人意，CYP liabilities、脱靶毒性、接近DLT的剂量（需要暂停给药/间隔给药）和由于表观遗传学导致的有限疗效等。
理想很丰满，现实很骨感。
图1 BETi的10年开发历程（来源：Zenith Epigenetics推介材料）
BETi开发热情依旧火热
近十年来关于BETi的交易信息几乎没有中断过，但大多数交易额都较低，在1~2亿美元之间徘徊，直到2021年MorphoSys以17亿美元收购Constellation Pharmaceuticals（核心产品为处于3期的BETi和处于2期的EZH2i），似乎宣告着BETi是可以成药且具备一定价值的。
图2 BETi交易事件（来源：各公司官网，丰硕创投整理）
而上文提到的2015年近20个BETi进入到临床，直到2021年，这批元老BETi仅剩下几个仍在临床上活跃着，更多的是近几年陆续新入场的BETi，目前大约有14个BETi处于活跃的临床阶段，开发热度不减。
图3 活跃在临床阶段的BETi（来源：clinicaltrials和CDE，丰硕创投整理）
这里面涉及的中国公司有恒翼生物、加科思、贝达药业、艾迪药业和石药集团/中奇制药。
难道BETi常见的DLT如血小板减少症和胃肠道毒性得到了改善，还是它有限的有效性得到提升了？
BETi的积极信号
下面介绍2款较为积极的BETi临床进展（CNST/MOR的CPI-0610和Zenith Epigenetics的ZEN-3694）及1款值得期待的尚未披露临床数据的BETi（艾伯维的ABBV-744）。
CPI-0610单药治疗JAKi耐受或不适合的DIPSS Int-2及以上的MF（NCT02158858）
安全性：n=46，TEAE，仅罗列血液及胃肠道事件。≥3级TEAE为63%，血小板减少症为30%（3级为15%），贫血为15%（3级为13%），恶心为39%，腹泻为37%（3级为4%），便秘为22%（3级为2%）。
有效性：TD组（输血依赖组19人），Non-TD组（非输血依赖组27人）。TD to TI（不用输血）为21%，TD组的中位TI持续时间为32周、输血强度降低超过30%的人群达到57%、SVR35（24周脾体积减少35%）为8%（Non-TD组为30%）、中位脾体积变化为-11%、TSS 50评分（24周较基线降低50%）为8%（Non-TD组为48%）和中位TSS变化为-22%，Non-TD组50%患者的血红蛋白上升1.5g/dL，所有患者的骨髓纤维化分级至少提升1级为21%，有2例出现恶化。
CPI-0610联合JAKi治疗JAKi反应欠佳或进展的DIPSS Int-2及以上的MF（NCT02158858）
安全性：n=78，TEAE，仅罗列血液及胃肠道事件。≥3级TEAE为58%，血小板减少症为35%（3级为25%），贫血为14%（3级为11%），恶心为33%（3级为3%），腹泻为51%（3级为4%）。
有效性：TD组36人，Non-TD组21人。TD to TI为36%，TD组的中位TI持续时间为27周、SVR35为21%（Non-TD组为29%）、中位脾体积变化为-19%（Non-TD组为-17%）、TSS 50评分为46%（Non-TD组为38%）和中位TSS变化为-58%（Non-TD组为-45%），所有患者的骨髓纤维化分级至少提升1级为41%，有3例出现恶化，81%用药6个月内出现改善。
小结：SVR35优于历史2L JAKi治疗的数据（6~7%），并且贫血和骨髓纤维化这些与预后相关的指标都得到改善。
图4 历史上2L JAKi治疗的数据（来源：CNST推介材料）
CPI-0610联合JAKi治疗未经JAKi治疗的DIPSS Int-2及以上MF（NCT02158858）
安全性：n=78，TEAE，仅罗列血液及胃肠道事件。≥3级TEAE为44%，血小板减少症为32%（3级为8%），贫血为33%（3级为29%），恶心为17%，腹泻为39%。
有效性：SVR35为67%、中位脾体积变化为-50%、TSS 50评分为57%和中位TSS变化为-59%，血红蛋白有改善，骨髓纤维化分级至少提升1级为33%，有2例出现恶化，88%用药6个月内出现改善。
小结：SVR35优于历史1L JAKi-naïve治疗的数据（29~41.9%），并且贫血和骨髓纤维化这些与预后相关的指标都得到改善。
图5 历史上1L JAKi-naïve治疗的数据（来源：CNST推介材料）
与众多当下在研BETi相比，血小板减少症、恶心和腹泻处于平均水平，但与JAKi相比，是很具竞争力的，尤其在贫血这个与MF预后息息相关的指标。
图6 JAKAFI的label（来源：FDA）
PD表明CPI-0610通过促进循环红系祖细胞的成熟、增加骨髓红细胞（与TD to TI相关）、逆转JAKi介导的红细胞分化和抑制MK细胞的增殖来发挥治疗MF的作用。
JAKi Jakafi的2020年销售额为19.37亿美元，按照pharmacychecker上的价格算的年费大约在10万美元左右（15mg BID算），涉及患者1.8万人，而欧美地区中高危MF患者大约有3~3.5万人，现实渗透率或超过50%，让人对BETi CPI-0610更加充满期待，如果成功获批上市，这个收购价真的很便宜。
图7 MF欧美人群（来源：CNST推介材料）
ZEN-3694联合恩杂鲁胺治疗经阿比特龙/AR抑制剂治疗的mCRPC（NCT02711956/NCT04145375）
安全性：药物相关AE，n=75，仅罗列血液及胃肠道事件。3级血小板减少症为4%，3例3级恶心，75例MTD未达到。
有效性：mPFS为9个月，优于历史2L单药AR抑制剂的3~6个月。
小结：前列腺癌中ADT和ARSI治疗的耐药机制有20%是原发性耐药，这里面主要由于较低的AR信号、组织学变化（变成t-SCNC/t-NEPC）和激活其它信号通路如BRD4/E2F1依赖性的通路。而ZEN-3694对低AR信号和阿比特龙原发性耐药的mCRPC能够获得更长的生存期。所以整体上看ZEN-3694在这个适应症上是很具竞争力的。