化境拾趣（一）：杂环化学笔记（4)

对于已经引入官能团的杂环，我们常常需要进行官能团转换。由于很多六元环杂环都是缺电子的，因此和苯环不同，它们非常容易发生亲核取代反应。

6.亲核取代反应

杂环的亲核取代反应常常经历加成-消除机理，称为SN(AE)即Substitution  Nucleophilic  Addition  Elimination。

6.1吡啶的亲核取代

在杂环化学领域，亲核试剂取代一个好的离去基团（通常是卤化物）是一个非常重要的过程，特别是对于六元体系。在五元芳香杂环化合物的化学中，这种过程只在如下情况下起作用：离去基被邻硝基或对硝基或唑类活化，离去基团与亚胺单元的碳相连，类似于六元亚胺。

六元卤代叠氮的α-和γ-位置，即类似于2-卤代吡啶、4-卤代吡啶或6-卤代吡啶。吡啶在一开始的亲核加成过程中被两个因素活化：

（i）氮对电子的诱导效应和共轭效应

（ii）卤素对电子的诱导效应。

此外，在形成的中间产物中，负电荷主要存在于氮上，因此，α-和γ-卤化物比β-卤化物更易发生亲核取代反应。下图说明了吡啶和硝基苯的相似性，尤其是在芳香亲核取代反应中。

下图比较了氯代吡啶的亲核取代反应速率：（反应条件：氯苯，甲醇钠，50℃）

相比之下，芳环的阴离子越稳定，所得到的中间体也就越稳定。由于进攻步骤是决速步，那么就可以接受芳环含有越多的氮原子、越缺电子，亲核取代反应就越快。这一点和缺电子苯环的亲核取代非常相似。

6.2间接亲核取代

间接亲核取代（VNS，Vicarious  Nucleophilic  Substitution）过程被广泛应用于碳芳香族和杂芳香族化合物。一般情况下，该反应要求在底物上存在一个硝基，该硝基允许接受一个碳亲核试剂，其中-X是一个离去基团，Y是一个负电荷稳定基团，该负电荷稳定基团使得碳负离子的形成成为可能。最常见的-X是卤素，-Y可以是芳基磺酰基、酯或苯并三唑（既可以作为阴离子稳定取代基，也可以作为离去基）。

一个典型的例子如上图所示：在硝基上加成邻位或对位后，HX被消除，形成共轭的非芳香亚硝酸盐。最后，使分子恢复芳香性并产生被取代的产物。这一反应必须使用过量碱，用于生成用于亲核加成的碳负离子，以便最终通过消除HX来推动VNS过程。消除过程是不可逆的，因此加过量碱很有必要。

7.自由基取代反应

富电子和贫电子芳香杂环都易被自由基取代氢原子。虽然自由基是电中性的，但它具有不同程度的亲核或亲电性质，这对它们对不同杂环类型的反应性有非常显著的影响。这些电子实际上是自由基的部分分子轨道与底物的HOMO或LUMO之间相互作用的结果，当然，这取决于它们的相对能量。

亲核自由基在自由基碳上携带阳离子稳定基团，允许电子从自由基转移到缺电子杂环；因此，它们只与电子缺陷杂环反应，不会攻击电子丰富的系统：此类自由基的例子有羟甲基、烷基、酰基。

相反，亲电自由基是那些在获得电子时会形成稳定阴离子的自由基，因此容易与富含电子的系统反应；例如三氟甲基和丙二酸乙酯自由基。

下面是一些亲核自由基的例子：