【综述】进袭性垂体瘤的药物治疗（上）：替莫唑胺
《Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes》杂志 2021 年3月[129(3):186-193.]刊载德国汉堡ENDOC Center for Endocrine Tumors的Stephan Petersenn撰写的综述《进袭性垂体瘤的药物治疗。Medical Therapy of Aggressive Pituitary Tumors 》(doi: 10.1055/a-1331-6939.)。
罕见的进袭性垂体腺瘤由于其异质性的疾病表现而成为一种特殊的挑战。由于最近的研究表明替莫唑胺的临床相关疗效，进袭性垂体腺瘤的预后得到了改善，目前被认为是一线化疗。然而，关于治疗失败患者的二线治疗的数据有限。本文就进袭性垂体瘤的药物治疗潜在性作一综述。
介绍
绝大多数垂体腺瘤为良性，不会转移。然而，一些垂体腺瘤可能发展出临床进袭性行为（clinically aggressive behavior），由于细胞增殖和/或侵袭周围结构。值得注意的是，仅凭侵袭性（invasive）行为不足以定义恶性。非常罕见的垂体癌以颅脑脊髓和/或全身系统性转移为特征，占德国垂体瘤登记（the German Pituitary Tumor Registry）所有病例的0.12%。
2018年欧洲内分泌学会(ESE)进袭性垂体瘤和垂体癌的管理临床实践指南对这种具有挑战性的肿瘤的诊断和治疗给出了建议。根据ESE的定义，进袭性垂体瘤的诊断应该考虑具有放射影像学上侵袭性肿瘤和异常快速的肿瘤生长速度，或尽管有最佳的标准治疗，但有临床相关肿瘤生长的患者。初始和反复的垂体手术应该由具有丰富经验的专职外科医生进行。在激素活跃的垂体肿瘤中，应使用最大耐受剂量的标准药物治疗，以辅助生物化学控制和控制肿瘤生长。放疗通常针对有肿瘤生长和/或激素分泌超量却无法通过进一步手术或药物治疗控制的患者。正如增殖性标志物Ki-67结合放射影像学评估侵袭性所证明的，组织学和分子标志物可能有助于识别有肿瘤复发/进展的高风险患者。
绝大部分进袭性垂体肿瘤在接受手术和放疗之前后会显示有持续发展，因此需要额外的治疗选择。本文综述了目前对这种特殊肿瘤实体药物治疗的认识。
化疗
替莫唑胺（Temozolomide）
对于有进行性肿瘤进展或发现转移的，且手术和放疗失败的患者，2018年ESE指南建议用替莫唑胺作为一线化疗进行全身治疗。替莫唑胺是一种烷基化化疗药物，口服后生物利用度接近100%，外显率高，可进入中枢神经系统。通常每28天中5天，使用150-200mg /m2的剂量，从较低的剂量开始，根据耐受性在随后的周期中加量。可以联合放疗(Stupp方案[“Stupp protocol”])，以每天75 mg/m2连续6周同步放疗，然后是每28天中5天用标准剂量150-200mg /m2，。它的耐受性一般良好，疲劳是60%患者中最常见的副作用。大约三分之一的患者可能会出现恶心/呕吐，因此建议在标准治疗方案的第1-5天进行预防性止吐治疗。有31%的患者报道有骨髓抑制（Myelosuppression），因此每个周期应在第22天获得血液学情况。由于报道偶有肝功能的异常，应在基线、第一个周期的中间、每个后续周期之前以及停止治疗后的2 - 4周进行肝功能检查。大约15%的患者描述有由于副作用导致的剂量中断。然而，剂量的减少或治疗周期的延迟可能允许治疗在许多病人继续。治疗反应应在3个月和6个月后评估。
一项对2006年至2014年发表的病例报告的系统综述显示了57例患者的数据(55例患者来自29篇论文，另外增加的2例来自作者，来自9篇论文更新了22例患者的随访)。进袭性垂体腺瘤和垂体癌的客观缓解率（The objective response rates）(完全缓解+部分缓解，由放射影像学检查的肿瘤评估结果决定)分别为48.4%和65.2%。病情稳定率分别为29.0 %和17.4%。中位缓解时间为30个月(5.5-120个月)。长期治疗>12个月的患者(35.7%对替莫唑胺有反应的患者)的5年无进展生存率(61.3%)高于短期治疗的患者(16.3%)，尽管差异在统计学上没有显著性，可能存在一些偏倚。
图1提供了2010年至2020年发表的替莫唑胺治疗大研究系列的摘要。由于小型研究存在较高的发表偏倚风险，因此仅纳入有3例以上患者的研究。迄今为止，共有14项研究发表了362例患者，其中至少157例(43.4%)患者有客观缓解，另外112例(30.9%)患者病情稳定。
图1进袭性垂体腺瘤或垂体癌患者使用替莫唑胺的临床研究综述。由于小型研究存在较高的发表偏倚风险，因此仅纳入有3例以上患者的研究。CR完全缓解，PR部分缓解，SD稳定，PD进展。数据来自文献。在最近的一篇综述中介绍了前11篇文献的细节。
欧洲内分泌学会(ESE)的回顾性调查纳入了迄今为止最多的患者，并允许各种重要的亚分析（sub-analyses）。157例患者接受替莫唑胺治疗，中位数为9个月(136)。绝大多数患者(93%)按照标准方案接受150-200mg /m2 (5/28天)的治疗，4%的患者接受Stupp方案的治疗，其余少数患者根据各种方案进行治疗，其中包括一些剂量密集的方案。9例(6%)患者病情完全消退，49例(31%)患者病情部分消退，52例(33%)患者病情稳定，47例(30%)患者病情进展。总的放射影像学反应率为37%。与无功能肿瘤相比，在临床功能肿瘤中观察到更频繁的退缩(p = 0.01)。接受同步放疗的患者对替莫唑胺的反应显著较高(p = 0.02)。在停药后中位随访21个月(0-102)，分别有25%、37%和41%的完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者出现复发(停药后中位出现进展时间为12[1-60]个月)。在38例第一个疗程替莫唑胺治疗后进展的患者中，24例接受第二个疗程，18例有结果:2例(11%)缓解，5例(28%)病情稳定，11例(61%)进展。本研究明确支持对进袭性垂体腺瘤和垂体癌使用替莫唑胺作为一线化疗，第二个疗程疗效不佳。
考虑到停用替莫唑胺后复发的患者数量，Lizzul等在两个三级保健中心对长期（>连续12个周期)使用替莫唑胺治疗的患者的预后进行了回顾性分析。值得注意的是，治疗时间不是预先计划的，而是由治疗团队根据治疗前的生长速度、持续治疗反应和药物耐受性量身定制的。8例患者(7例进袭性垂体腺瘤，1例垂体癌)接受替莫唑胺150-200mg /m2 (5/28天)治疗14 到 45个周期，其中4例(50%)部分缓解，4例(50%)病情稳定，且无进展。因此，作者建议考虑延长替莫唑胺单药治疗方案。
McCormack等人的分析表明，另一种改善替莫唑胺疗效的方法可能是与放疗联合治疗。潜在的假设是，同步替莫唑胺增强了肿瘤放疗的效果。Minniti等研究了21例复发性进袭性垂体腺瘤(n = 17)和垂体癌(n = 4)患者接受立体定向放射外科疗联合替莫唑胺治疗。所有患者既往都接受过分割放疗或立体定向放射外科治疗，15例患者在再程照射（reradiation）前的中位时间28个月接受过替莫唑胺治疗。再程照射的典型立体定向照射安排是用直线加速器照射36 Gy / 2 Gy或37.5 Gy / 2.5 Gy。全身系统性治疗包括再程照射期间给予替莫唑胺75 mg/m2，然后再给予150-200 mg/m2(5/28天)，或每天50 mg/m2，最长12个月(用于在之前的替莫唑胺治疗中出现耐药性的患者)。2年和4年局部控制率分别为73%和65%，总体生存率分别为82%和66%。达到完全缓解2例(10%)，部分缓解11例(52%)。MGMT甲基化状态和肿瘤体积是总体生存期较长的重要预测因子。3例(14%)患者发生了3级放射相关毒性。因此，对在之前的放疗和/或替莫唑胺治疗失败后，尤其是那些没有接受过放疗的患者，应该考虑进行联合放化疗。
使用MGMT作为预测因素仍然存在争议，可能是由于方法上的困难。因此，不管MGMT状态如何，目前都认为治疗是合理的。对替莫唑胺有初始反应后复发的肿瘤，再次挑战似乎效果较差，但可能由于缺乏更好的治疗方法而会提议仍用替莫唑胺治疗。仍有相当数量的患者出现复发，因此需要额外的治疗。
化疗的其他形式
在替莫唑胺可用之前，已经在罕见的垂体癌中尝试与其他化合物一起进行静脉化疗，但成功有限。最近的欧洲内分泌学会(ESE)调查列出了各种药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、依托泊苷、多柔比星、卡培他滨、5氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺[cisplatin,carboplatin, oxaliplatin, etoposide, adriblastin, capecitabine,5FU, doxorubicine, cyclophosphamide)用于二线和三线治疗，并在极少数患者中应用不同组合，大多数结果令人失望。然而，个别患者可能从这种治疗中获益。Cornell等人提出了一例ACTH垂体癌，尽管经过多次垂体肿瘤减瘤手术，放疗和化疗，但肿瘤进行性增大并出现肝转移。他接受了3轮每3周顺铂80 mg / m2和依托泊苷100 mg / m2治疗,接着是6个周期卡铂AUC5和每3周依托泊苷100 mg / m2(由于肾功能不全),导致肿瘤大小大幅减小,几乎他的肝脏转移完全退缩,ACTH分泌大幅降低，紧随其后发生肾上腺功能不全。他在系列MRI中病情稳定，但随后发生软脑膜转移，并在开始化疗后6个月死亡。在最近的一篇报道中，AbdelBaki等人描述了另一例ACTH垂体癌，一例14岁女性，尽管接受2次次全切除术，2次放疗、和使用卡铂和长春新碱，以及替莫唑胺和卡培他滨的化疗，仍出现进展。随后，她开始在第1天使用卡铂500 mg/m2，第1-5天使用5- FU 500 mg/m2和亚叶酸（leucovorin）200 mg/m2，在15个周期和接下来的8个月中完全恢复。随后对斜坡区复发的肿进行2次放射治疗，并行双侧肾上腺切除术，她在最初诊断后存活了13年。
Kaltsas等人在为数不多的研究中使用一个方案总结经验,提出他们医院的经验,联合合环己亚硝脲（omustine）100 mg / m2口服（第一天）和每3周在第一天和第二天，5 -氟尿嘧啶(每次400 mg / m2 静推，紧随其后的是静脉输液超过22小时)。7例进袭性垂体腺瘤或垂体癌患者接受了中位2个周期(范围1-6)的治疗，其中3例临床改善，2例生化改善，1例客观肿瘤体积缩小。毒性是最小的。
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