结直肠癌PD-1/PD-L1阻断治疗的耐药研究现状
引用本文:张童童, 陈伟, 于溯洋, 赵士彭. 结直肠癌PD-1/PD-L1阻断治疗的耐药研究现状[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2021, 10(02): 205-210. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2021.02.015
PD-1/PD-L1阻断治疗是一种新的肿瘤治疗策略，在过去的十年中，PD-1/PD-L1阻断治疗在很多的恶性肿瘤中应用，取得了一定成功。而对于结直肠癌，只有DNA错配修复蛋白缺失（dMMR）微卫星高度不稳定（MSI-H）患者对PD-1/PD-L1的阻断治疗有积极的反应。原发性和获得性耐药，最终可能导致患者的疾病进展。因此，PD-1/PD-L1阻断治疗的耐药仍是阻碍其进一步应用的重大挑战。为克服阻断治疗的耐药性，人们进行了大量基于耐药机制的研究。在这篇综述里，我们概述了PD-1/PD-L1阻断治疗的现状并对其耐药机制进行探讨。对逆转其耐药的方法进行了讨论和展望，希望对提高PD-1/PD-L1阻断治疗疗效有所裨益。
结直肠癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，2018中国癌症统计报告认为：我国结直肠癌发病率、死亡率在所有恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，并且发病率呈明显上升趋势。多数患者在就诊时已属于中晚期［1］。远处转移患者5年生存率不到12%［2］。
免疫治疗（immunotherapy）是指调整机体的免疫状态，以各种手段增强或抑制机体的免疫功能，从而达到治疗疾病的目的。免疫治疗有很多种方法。肿瘤的免疫治疗是以药物重新激活人体的免疫系统，识别并杀灭癌细胞和肿瘤组织。与传统的手术、化疗、放疗还有靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的并不是肿瘤细胞和组织，而是自体的免疫系统。在肿瘤免疫应答的过程中，T细胞是抗击肿瘤最主要的效应细胞，受到多种抑制性分子以及协同刺激分子共同调节，其中，抑制性分子称为免疫检查点［3］。细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、程序性死亡配体-1（programmed deathligand 1，PD-L1）、淋巴细胞激活蛋白3等都属于抑制T细胞免疫的检查点蛋白，他们调控着免疫识别以及免疫逃逸。肿瘤细胞可利用免疫检查点来抑制T细胞的免疫攻击［4］。
一、PD-1/PD-L1阻断治疗的机制
PD-L1是B7家族的成员之一，也是重要的协同刺激分子，由Pdcd1基因编码，为一种单体糖蛋白，因此也叫B7-H1。PD-1是一种跨膜蛋白，主要在T淋巴细胞、自然杀伤细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞的细胞膜表面表达，为共抑制受体之一［5］。PD-1能与肿瘤表面的PD-L1结合从而抑制T细胞的免疫应答。PD-1还有另一种配体PD-L2，也可表达于肿瘤细胞及组织中［6］。肿瘤微环境中，PD-1与PD-L2的结合亲和力弱于PD-1与PD-L1的结合亲和力。在健康人群中，PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞激活，是为了避免细胞过度激活而引起的自身免疫性疾病。目前研究发现，PD-L1在卵巢癌、乳腺癌、肝癌、鳞状细胞癌和肺癌等多种肿瘤组织和癌细胞内高度表达［7］，癌细胞大量的配体PD-L1与T细胞表面的PD-1相结合，使T细胞无法识别，从而逃逸机体的抗肿瘤免疫反应。癌症患者肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD1结合后，抑制了T细胞的增殖、分化，从而影响T细胞的活性，削弱T细胞的肿瘤免疫监控作用，阻断免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，导致肿瘤免疫耐受及逃逸［8, 9］。
PD-L1/PD-1单抗类药物可以特异性地阻断PD-1和PD-L1之间的结合，再次激活T细胞，恢复对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，PD-1/PD-L1抑制剂可以增强机体对肿瘤抗原的免疫应答，从而呈现出抗肿瘤活性［10］。
二、PD-1/PD-L1阻断治疗用于结直肠癌治疗的现状
尽管我们在PD-L1/PD-1阻断治疗方面做了很多相关研究，但是，其在结直肠癌中的具体调控机制并没有阐明。相比于非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤，PD-L1/PD-1在结直肠癌中的表达相对较少。Nakazawa等［11］的研究发现，健康人群的结肠上皮细胞可表达PD-L1/PD-1相对应的信使RNA（Messenger RNA），但并未检测到其细胞表面PD-L1/PD-1蛋白的表达。另有研究报道PD-L1在结直肠癌中比邻近组织具有相对更高的表达率，但正常人体的结直肠组织中并未发现PD-L1蛋白的表达。很多研究显示，结直肠癌中PD-L1表达水平与MSI类型相关。而微卫星高度不稳定型（microsatellite instability high，MSI-H）结直肠癌中PD-L1和PD-1的表达水平高于微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）的结直肠癌［12, 13, 14］。
Shen等［15］研究发现，PD-L1的高表达与CRC预后不良有密切关系，并且与CRC的淋巴结转移及肿瘤分期相关。Chae等［16］研究发现，在CRC小鼠模型中，高表达PD-L1组的小鼠，其肿瘤体积和转移瘤数目明显高于低表达PD-L1组。Li等［17］认为，PD-1/PD-L1的高表达与CRC的预后相关，特别是对于错配修复蛋白完整型结直肠癌（proficient mismatch repair colorectal cancer，pMMR-CRC）患者。Li等［17］还发现，高表达PD-L1的CRC患者，其总生存期和无进展生存期明显缩短，肿瘤分化程度更低，但与年龄、性别、肿瘤大小和分期、淋巴是否转移等无关。提示PD-L1高表达可能是CRC预后不良的分子标志物，也是临床采用PD-1/PD-L1阻断治疗的依据。有研究显示，1例结直肠癌患者接受纳武单抗（Nivolumab，PD-1抑制剂）治疗后，肿瘤持续缓解，而后经Nivolumab单抗多次治疗后达到完全缓解（持续时间＞3年）［18］。进一步研究发现，该患者为dMMR/MSI-H型结直肠癌。所以，目前认为，抗PD-1治疗的效果在dMMR/MSI-H型结直肠癌中可能更好。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Nivolumab、用于转移性MSI-H型结直肠癌的治疗。2020年，FDA又批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab，PD-1抑制剂）用于转移性MSI-H型结直肠癌的治疗。然而，并不是所有的dMMR/MSI-H型结直肠癌患者对PD-1/PD-L1阻断治疗均有应答。并且，到目前为止，免疫检查点抑制剂治疗dMMR/MSI-L型结直肠癌无明显效果，而此类患者却在转移性结直肠癌患者中占绝大多数。
三、PD-1/PD-L1阻断治疗耐药研究现状
目前，PD-1/PD-L1阻断治疗已在多种恶性肿瘤中显示出持续的生存效益，也一直是肿瘤治疗的热点［19］。然而，正如肿瘤细胞可以免疫逃逸一样，肿瘤可能也会进化，以抵抗PD-1/PD-L1的阻断治疗。临床实践表明，即便对于PD-L1高度敏感的肿瘤患者，50%以上的患者对PD-1/PDL1抑制剂治疗并没有应答［20］。目前研究发现，PD-1/PD-L1阻断治疗在MSI-H型CRC中的效率只有30%~50%，有些患者在肿瘤被控制后，仍会出现疾病的再次进展，也就是说，PD-1/PD-L1的阻断治疗存在耐药问题。
PD-1/PD-L1阻断治疗的耐药机制非常复杂，与患者的个体情况、遗传因素以及既往治疗都有关系，有研究指出PD-1/PD-L1阻断治疗的疗效涉及多种因素，如肿瘤免疫原性、T细胞功能、PD-L1表达、肿瘤微环境等。为此，我们对结直肠癌患者使用PD-1/PD-L1阻断治疗产生免疫耐药的可能相关机制综述如下。
（一） 肿瘤抗原的缺乏
肿瘤抗原是免疫系统识别癌细胞的靶点，是抗肿瘤的免疫应答起点，这对于PD-1/PD-L1阻断剂的抗肿瘤效果尤其重要。肿瘤抗原被抗原提呈细胞获取并呈递给T细胞，活化后的T细胞才能发挥杀灭肿瘤细胞作用。然而，肿瘤抗原的缺乏会显著阻碍T细胞的识别能力，T细胞无法识别肿瘤细胞，进而导致耐药。
Buckowitz等［21］研究表明，dMMR/MSI-H型转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltration lymphocyte，TIL）具有低淋巴细胞聚集的克罗恩样淋巴反应，与较低的远处转移风险相关。Gryfe等［22］的研究发现，dMMR/MSI-H型mCRC患者的淋巴结转移和远处转移较少。这都表明dMMR/MSI-H型CRC患者可能通过免疫监视，抑制肿瘤转移。而当dMMR/MSI-H型CRC发生转移时，该肿瘤细胞可能存在了一定程度的免疫逃避能力，考虑这些发生转移的肿瘤细胞比较缺乏肿瘤抗原［23］。
Rooney等［24］研究发现，肿瘤突变的抗原负荷对免疫治疗的反应呈正相关。比如，通常表现出较高肿瘤突变抗原负荷的结直肠癌中，PD-1的阻断治疗比其他类型的结直肠癌有更高的应答率，并且生存期更长。Yarchoan等［25］分析了PD-1/PD-L1阻断治疗后，研究了各种恶性肿瘤相应肿瘤突变抗原负荷和对PD-1/PD-L1抑制剂的客观反应率，结果表明，突变抗原负荷与客观反应率密切相关。
Grasso等［26］对179例结直肠癌肿瘤样本的分子特征进行研究，分析dMMR/MSI-H型mCRC患者的免疫逃逸机制。结果表明，与pMMR/MSS型mCRC相比，dMMR/MSI-H型mCRC有更高的基因突变率，肿瘤突变负荷更高。
大量文献报道肿瘤突变负荷越高，采用PD-1/PDL-1抑制剂治疗的效果越好，这实际上反映了肿瘤突变能产生激发自身T细胞应答的新抗原，当PD-1/PD-L1阻断治疗去除免疫抑制后，机体免疫细胞就能有效识别新抗原，杀伤肿瘤细胞。而肿瘤抗原缺乏，会使PD-1/PDL-1抑制剂的治疗失效，进而导致耐药。
（二） T细胞功能障碍
PD-1/PD-L1阻断治疗是否有效，还依赖于T细胞的功能状态，T细胞在免疫反应过程中的任何受损都可导致PD-1/PD-L1阻断治疗的失败。Ren等［27］研究发现，T细胞的识别、活化、浸润、耗竭、趋化性等，是T细胞功能障碍的因素，直接导致免疫治疗的耐药。
T细胞活化是PD-1/PD-L1阻断治疗的关键之一。阻断PD-1/PD-L1后，肿瘤细胞仍通过肿瘤免疫微环境表达其他免疫检查点及其配体，来抵消PD-1/PD-L1阻断治疗的效果，激活额外的免疫抑制途径［28］。例如，T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulinmucin 3，Tim-3）也是一种免疫检查点受体。在肿瘤浸润的淋巴细胞中，PD-1阻断后可上调Tim-3的表达，同样可以抑制T细胞活化，促使免疫逃逸，造成免疫治疗耐药［29］。
（三） 肿瘤微环境
结直肠癌的发生、发展是多因素的复杂过程，在此过程中，结直肠癌细胞与周围环境构成了特异性的肿瘤微环境，瘤细胞与肿瘤微环境相互作用、共同进化，从而促进肿瘤的发生与发展。肿瘤微环境中有很多因素起抑制免疫功能的作用，包括调节性T细胞、IL-10、肿瘤相关巨噬细胞、髓源抑制细胞以及相关的细胞因子等，均可影响PD-1/PD-L1的阻断治疗，导致耐药［30］。在结直肠癌的肿瘤微环境中，肠道菌群微环境、缺氧微环境及炎症微环境目前研究较多且认可度较高。
1.肠道菌群微环境：肠道菌群微环境对多种肿瘤发生有重要作用［31］。人类肠道中有超过100万亿细菌，形成了复杂的菌群微环境，可以调节新陈代谢和免疫功能。
有研究发现核梭杆菌同时存在于结肠癌原发肿瘤和肝脏转移灶中，其存在与预后差有明显相关性［32］。Viaud等［33］通过小鼠的结肠癌模型进行的研究结果表明，肿瘤内细菌的代谢功能可能是导致抗肿瘤耐药的原因。Sivan等［34］研究发现，某些肠道菌群能够调节机体免疫，并促进PD-1/PD-L1的阻断治疗的效果。Routy研究表明，基因完全相同的两组肿瘤模型小鼠，在移植不同来源的菌群后，对PD-1/PD-L1的阻断治疗产生了不同的反应，直接摄入双歧杆菌后，可以刺激肿瘤内的抗原提呈细胞，从而增加肿瘤对PD-1/PD-L1的阻断治疗的反应［33］。
以上研究表明，肠道微生物群可能是结直肠癌免疫治疗应答的一个潜在因素。肠道菌群紊乱可促使肿瘤细胞免疫逃逸，导致免疫治疗耐药。
2.缺氧微环境：组织缺氧可影响肿瘤代谢、血管生成，也是促进肿瘤转移的重要微环境因素之一。缺氧或氧利用率降低是肿瘤微环境的共同特征，会促成一系列相关缺氧信号蛋白的表达并使基因转录发生改变，从而促进肿瘤发生和进展［35］。缺氧微环境为肿瘤细胞生长所必需，而缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）发挥了关键作用。
Tang等［36］研究了71例结直肠肿瘤患者，其中结直肠癌62例，大肠腺瘤9例，用免疫组化和原位杂交方法分析了缺氧诱导因子（Hypoxia inducible factor，HIF-lα）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白的表达，VEGF是一种促进内皮细胞增生、新血管形成的生长因子，在结直肠癌发生、发展中有重要的作用，肿瘤组织大量合成VEGF来刺激肿瘤血管的生成，以维持结直肠癌异常迅速的增殖、侵袭、转移［37］。结果显示HIF-lα与VEGF表达呈正相关，并且在腺瘤和结直肠癌中的表达有统计学差异，在Dukes C期、D期肿瘤组织中，HIF-lα和VEGF的表达水平明显高于Dukes A期、B期。有研究发现，结直肠癌中抑癌基因表达的降低或丢失，往往伴随着HIF-lα的表达上调。Tang等［36］研究还显示，在缺氧条件下，癌症相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）通过转化生长因子和HIF-lα的协同作用，可诱导结直肠癌的免疫治疗耐药。
3.炎症微环境：炎症微环境是组成肿瘤微环境的重要部分，与肿瘤的发生与发展有密切关系。炎症环境中，存在由免疫细胞和其他细胞反复分泌的活性氧和生长因子，长期的炎性刺激会促使组织中的正常细胞向恶性细胞转化。慢性炎症主要以免疫细胞浸润（包括单核巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞），组织破坏，纤维化和血管生成等为主要特征［38］。有研究发现，持续性暴露于肿瘤抗原和炎症环境中，T细胞抑制性受体激活，效应因子缺失，致使其杀伤肿瘤细胞功能受损，从而形成抑制性的免疫微环境［39］。在肿瘤晚期，炎症反应的相关因子的表达增加可促进肿瘤的扩散和转移。近年研究表明，炎症反应相关因子与结直肠癌发生与发展关系密切，相互影响，相互促进。这些细胞因子可通过调节各信号通路，干扰T细胞活性，协助肿瘤细胞免疫逃逸，影响结直肠癌的发生与发展。
4转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）：TGF-β常常通过激活和促进血管生成和转移、肿瘤免疫抑制、肿瘤上皮间质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）等多种途径促进肿瘤的发生［40］。TGF-β通常在肿瘤微环境中可通过促进调节性Ｔ细胞（regulatory T cell，Treg）抑制CD8+Ｔ细胞及TH1细胞的增殖来抑制免疫应答，参与免疫逃逸［41］。而且，TGF-β信号通路可通过调节多种转录因子的表达，促进间质蛋白的表达和诱导EMT的发生［42］。这些改变都使正常细胞极性和细胞间接触丧失，使肿瘤细胞在肿瘤微环境中获得迁徙、浸润的能力，减弱肿瘤对PD-1/PD-L1的阻断治疗的反应。
四、联合用药应对PD-1/PD-L1阻断治疗耐药
尽管目前认为，只有dMMR/MSI-H型mCRC患者能从PD-1/PD-L1阻断治疗中获益，仍有一部分患者应用PD-1/PD-L1阻断治疗一段时间后产生耐药。针对患者耐药现状，很多专家学者进行了各种方向的探索，破坏肿瘤的疗法，譬如说化疗、放疗和靶向治疗，治疗的同时释放肿瘤抗原．是免疫治疗和其他疗法相结合的最直接的策略。这些标准疗法并没有像曾经担心的那样削弱免疫反应，反而还能增强免疫应答。所以，一些学者开始研究免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗联合应用，甚至两种免疫阻断药联合应用，以期待能减少免疫治疗耐药，提高治疗效果，延长患者生存时间。
1.联合化疗：传统的化学疗法，可以通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（immunogenic cell death，ICD）。可以很好地配合免疫治疗，增加肿瘤细胞免疫原性，从而逆转免疫耐药。另外，髓源性抑制细胞（myeloid—derived suppressor cells，MDSCs）可以通过抑制CD8+T淋巴细胞的增殖和激活来实现免疫逃逸。经典化疗药氟尿嘧啶在临床前模型中被发现可以促进MDSCs的细胞凋亡，增强了T细胞介导的抗肿瘤反应［43］。Pembrolizumab为美国FDA批准的抗PD-1制剂，用于dMMR/MSI-H型mCRC的治疗。虽然疗效较好，但其具有一定的毒副作用和耐药性等问题，限制了进一步的临床应用。因此，有学者提出联合化疗药物的治疗方案。传统化疗药物如5-氟尿嘧啶和奥沙利铂被认为具有加强患者免疫系统的功能，可以促进肿瘤抗原表达。Limagne等［44］2016年研究了转移性结肠癌患者25名，全部接受FOLFOX化疗方案联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，15名患者血液样本中调节性T细胞（T regulatory cells，Treg）减少，并且可以发现，髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）和促炎性辅助性T细胞（Th17）的数量明显增多，考虑FOLFOX化疗方案可能对PD-1/PD-L1轴形成强大的抑制作用，从而与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同作用。另有一项研究［45］在30例不能手术切除的结直肠癌患者中评估了PD-1/PD-L1抑制剂联合奥沙利铂-氟尿嘧啶-亚叶酸钙方案（mFOLFOX6方案）治疗的作用，结果显示8周时的患者疾病稳定率为100%，24周时的总缓解率为53%。
2.联合放疗：放射线杀伤肿瘤细胞后可释放出肿瘤相关抗原，有助于刺激机体免疫应答，从而产生抗肿瘤效应。虽然局部放疗不会使身体其他部位直接受益，却可能诱导全身性的免疫反应（远隔效应），从理论上与PD-1/PD-L1抑制剂可产生协同作用［46］。一项美国麻省总医院的Ⅱ期研究［47］对放疗联合PD-1抑制剂治疗进行了评估，40例经过标准治疗的转移性结直肠癌患者，接受Nivolumab联合Ipilimumab治疗的患者，第2个周期加用病灶8 Gy放疗（隔天1次，共3次），直至疾病进展，至评估时，4例患者达到客观缓解（ORR：15%），而达到完全缓解的患者生产时间较长，中位OS为15.8个月。虽然该实验患者大多为MSS型，但也从一个侧面给予了我们应对免疫治疗耐药的新思路。
3.联合靶向治疗：Zelenay团队［48］研究表明，在小鼠的大肠癌模型中，抗VEGF联合免疫治疗能够改善机体免疫抑制状态。抗VEGF可以增强细胞毒性T淋巴细胞的增殖和转运功能，多次激活效应T细胞，抑制Treg细胞的聚集，而且，通过肿瘤内血管内皮正常化，提高CD8+ T细胞向肿瘤内部的浸润程度，提高PD-1阻断治疗的敏感性。近期Fukkuoka等［49］在直肠癌免疫治疗相关研究中，应用小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）瑞戈非尼和Nivolumab单抗的研究得出了让人欢欣的结果。瑞戈非尼作用机制为强效抗血管生成，同时也是致癌激酶抑制剂，不仅可阻断VEGF受体，还可减少肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞的数量，因此理论上可与PD-1/ PD-L1协同发挥抗肿瘤作用。该研究评估了Nivolumab单抗联合瑞戈非尼对晚期或转移性结直肠癌和胃癌患者的效果。其中25例结直肠癌患者ORR为36%，8例获得客观缓解。全部结直肠癌患者的中位PFS为7.9个月。并且，瑞戈非尼和Nivolumab单抗联合方案的安全性较高，不良反应较少，并可管理。
4.免疫联合治疗：在人体的免疫系统中，CTLA-4通路的作用是在淋巴和组织中，通过下调T细胞激活水平并抑制树突状细胞激活导致肿瘤细胞免疫逃逸；阻断CTLA-4信号，可增加T细胞多样性，并促进抗原递呈，同时促进T细胞浸润，重塑免疫记忆，与PD-1抗体无交叉耐药。因此，同时阻断这两条通路，理论上可以发挥协同作用，增强抗肿瘤效应［50］。Overman等［51］研究了119例转移性结直肠癌，均为dMMR/MSI-H型经一线标准治疗失败患者。应用Nivolumab 3 mg/kg联合ipilimumab 1 mg/kg，每3周进行一次治疗。患者的总体ORR达到55%，其中3%（4例）完全缓解。后续延长随访（随访中位时间：25.4个月）显示，ORR为58%，完全缓解率达6%［52］。Chalabi等［53］的研究也展示了免疫联合治疗方案用于dMMR/MSI-H型结直肠癌患者的有效性和安全性。在Ⅱ期NICHE研究中，35例结直肠癌患者（15例pMMR，20例dMMR）接受了ipilimumab单抗联合Nivolumab单抗治疗，并且患者均在6周内实施手术，结果显示，联合免疫治疗方案安全性良好，未致手术延迟。所有dMMR型患者均达到了病理学缓解，其中12例达到完全病理学缓解，19例患者达到主要病理学缓解（major pathological response，MPR）（残留活性癌细胞≤10%）治疗后，患者T细胞浸润水平均明显升高。这项评估对dMMR型结直肠癌患者的治疗模式值得在更多研究中进行验证。
5. M7824治疗：M7824是一种双功能抗体-配体捕获融合蛋白，其一端结合抗PD-L1抗体，另一端融合TGF-β受体Ⅱ。通过拮抗PD-L1及TGF-β两种信号通路，来达到抗肿瘤效果。Lan等［54］发现，荷瘤小鼠体内的M7824可促进CD8+Ｔ细胞及自然杀伤细胞的增殖、浸润，并促使树突状细胞在肿瘤部位聚集成长。Terabe 等［55］发现，接种了EMT细胞的移植瘤模型小鼠，联合应用TGF-β抑制剂和PD-L1抑制剂可重塑肿瘤基质微环境，提高对PD-L1抑制剂耐药的小鼠的疗效，促进肿瘤消退。Strauss 等［56］对19例晚期实体瘤患者，进行M7824治疗后，1例完全缓解，2例部分缓解，1例接近部分缓解，2例长期稳定。这是一个M7824可应用于临床的积极信号，而对于PD-1/PD-L1阻断治疗耐药的结直肠癌患者，M7824是一个令人充满期待的治疗方法。
五、结语与展望
2018年，PD-1的发现者，美国德州大学安德森癌症中心的詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison James P allision）和日本免疫学家本庶佑获得诺贝尔生理学奖，证明PD-1/PD-L1阻断治疗在癌症的治疗中占有重要地位，但目前只有少数结直肠癌患者对PD-1/PD-L1阻断治疗表现出积极的反应。由于对治疗耐药机制的理解仍然模糊，只有少数治疗方案可供这些患者使用。目前，探明耐药性的决定因素对于加速改善结直肠癌症患者的生存结果和制定更好的治疗方案具有重要意义。与其他治疗方法联合使用，譬如与放疗、化疗、靶向甚至两种免疫阻断药联合应用，或可减少免疫治疗耐药，提高治疗效果，延长患者生存时间。但同时不可避免要面对联合治疗带来的毒性作用的叠加。在接下来的研究中，需要基础研究人员和临床医生共同努力，以应对PD-1/PD-L1阻断治疗在结直肠癌免疫治疗中的耐药问题。