综述 | 原发性胆汁性胆管炎相关瘙痒症的管理
原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性胆汁淤积性的自身免疫性疾病,瘙痒是PBC患者的主要症状之一,在以胆汁淤积为特征的PBC患者中被广泛报道,虽然在初诊时仅19%的PBC患者出现瘙痒症状,但是在之后10年的随访中有高达80%的患者出现瘙痒症状,并且对于未经治疗且无瘙痒症状的PBC患者,每年发生瘙痒的风险亦高达27%。瘙痒主要见于四肢,尤其是脚底和掌心,受热、受压或接触羊毛等均会使瘙痒症状加重。此外,皮肤瘙痒的严重程度与昼夜节律变化有关,大多数患者夜间瘙痒会更加明显。研究[2]报道,有瘙痒症状的PBC患者多见于年龄相对较轻的女性,并且ALP和GGT水平较高,对熊去氧胆酸的治疗应答欠佳,并且发展为肝硬化及其并发症的概率更高,而有瘙痒症状和无瘙痒症状的患者其组织学阶段和自身抗体谱相似之间无显著区别。
1. 胆汁淤积性瘙痒症的发病机制
胆汁淤积性瘙痒症的发病机制尚不明确,其可能涉及的发病机制如下:(1)胆汁酸在介导胆汁淤积性瘙痒中可能扮演着重要角色。在胆汁淤积环境中,胆汁酸可能作为致痒原,通过肠肝循环从全身循环扩散到皮肤,从而导致瘙痒。(2)溶血磷脂酸(lysobisphosphatidic acids,LPA)与胆汁淤积性瘙痒发病有关。LPA是由溶血磷脂酰胆碱通过自分泌紫杉醇酶形成的,研究发现自分泌紫杉醇的水平与胆汁淤积中的瘙痒症的强度有关(P<0.000 1),但目前已经报道的一系列LPA受体中,尚未发现与瘙痒途径相关的受体,因此未来的研究应侧重于确定LPA引起瘙痒的确切受体和途径。(3)动物实验提示,一种被称为G蛋白耦联胆汁酸受体GPBAR1(G protein-coupled bile acid receptor 1)的质膜受体与瘙痒相关,该受体被胆汁酸激活,可能在胆汁淤积性瘙痒症中起作用。(4)内源性阿片样物质在瘙痒的发病机制中有作用,其激活阿片样物质受体(MOR)可引起瘙痒,而激活κ阿片受体则可抑制瘙痒。MOR有多个亚型,其中MOR1可以诱导独立于瘙痒的镇痛,MOR1D与镇痛和瘙痒两者均相关,目前尚不清楚哪种MOR亚型参与了PBC瘙痒的产生,进一步研究该机制可能使镇痛和止痒分开,从而产生新的治疗选择。其他如5-羟色胺(5-HT)、一氧化氮、P物质等也可能在瘙痒的发生中起作用。
2. PBC相关瘙痒症的治疗
PBC导致的瘙痒具有普遍性和间歇性,个体差异性较大,因此,应根据患者特征制订相应的治疗方案。值得一提的是,熊去氧胆酸是治疗PBC的主要药物,但其对瘙痒几乎没有任何改善作用。
2.1 瘙痒的初步管理
2.1.1 初步评估
治疗PBC瘙痒症是一个循序渐进的过程。首先,应明确瘙痒病因,排除肾衰竭、牛皮癣、特发性皮炎等其他疾病导致的瘙痒。其次,定期评估和监测瘙痒。评估PBC瘙痒程度可采用分级量表或问卷调查方式,这类方法主要适用于临床场景,其他如数字分级量表、视觉模拟量表(VAS)和5-D瘙痒症量表更易测量,但非特定用于评估PBC,在所有这些模式中,VAS是最常用的。
2.1.2 皮肤护理
皮肤护理虽然经常被忽视,但却是管理瘙痒不可或缺的组成部分。目前尚未开展过皮肤护理治疗瘙痒相关对照试验,但由于其简单易操作、成本低且较少造成严重不良反应,专家建议常规采取皮肤护理措施。皮肤护理可以有效避免干燥症,改善瘙痒,甚至完全消除症状,具体措施包括:使用皮肤增湿剂或其他局部干预措施(例如使用凉爽、湿润的保鲜膜)以及局部制剂(例如樟脑或薄荷醇)等。此外,应避免热水淋浴,使用温水洗澡,用润肤膏代替肥皂,并建议患者穿着宽松的棉质衣服,避免接触羊毛或合成材料衣服等。
2.2 一线药物治疗
胆汁酸结合树脂可以有效改善瘙痒且安全性好,因此被2017年欧洲肝病学会指南批准为治疗PBC瘙痒的一线药物。胆汁酸结合树脂改善瘙痒可能涉及的作用机制是与胆汁酸结合,从而阻止胆汁酸通过末端回肠吸收进入循环来达到止痒目的。通常患者会在使用胆汁酸结合树脂后的4 ~11 d内瘙痒好转,但是需要注意的是,该类药物可能会干扰其他药物的吸收,因此,应在摄入其他药物之前4 h或之后1 h使用该药物。
虽然胆汁酸结合树脂的种类很多,但考来烯胺是目前唯一获得胆汁淤积性瘙痒症治疗许可的药物。消胆胺可改善多达85%患者的瘙痒症状,目前的推荐剂量为4 g口服,最多4次/d(最大16 g/d),主要不良反应有恶心、呕吐、烧心、便秘等,使用合适的剂量可以最大程度减少副作用的发生。对于不良反应较重患者,专家建议以较低的剂量(2 g口服,最多4次/d)开始治疗,并在之后的几日或几周内根据需要逐渐加量。
盐酸考来维仑也是一种胆汁酸结合树脂,与消胆胺相比,其具有更高的胆汁酸结合能力,并且副作用更少,但是目前该药物在改善PBC患者的瘙痒症或生活质量方面的疗效尚不明确,未来有必要就该药的疗效进行更多的研究。
2.3 二线药物治疗
对于使用胆汁酸结合树脂治疗效果不佳的PBC患者可选择以下几种药物。
2.3.1 利福平
利福平是一种杂环抗生素,主要用于治疗分枝杆菌感染,有研究表明该药对瘙痒的治疗具有显著疗效,使用合适剂量可使79%以上的受试者的瘙痒症状缓解,对于使用胆汁酸结合树脂无效或不能耐受的PBC患者,利福平可以作为二线治疗药物。利福平治疗PBC相关瘙痒的起始建议剂量为150 mg/d,并可以根据临床需要将剂量逐步提高至最大600 mg/d。但利福平可能会导致肝毒性、肾毒性、溶血作用和药物相互作用等,这些不良反应会限制利福平的使用,但其安全性和有效性已在2项独立Meta分析中得到证实。目前尚不清楚哪些患者人群易受这些不良反应的影响,所以应定期监测肝功能和血常规,例如在前2个月应至少每周监测1次肝功能,此后可以延长到每月1次,以监测利福平使用期间发生的不良反应。
2.3.2 阿片类拮抗剂
阿片受体阻滞剂(如纳曲酮)可以为治疗PBC相关的瘙痒症提供额外的有效选择。纳曲酮可以阻断MOR,从而有效改善瘙痒。2项随机对照试验已证实纳曲酮控制PBC瘙痒症的功效。目前该药物的推荐剂量为12.5 ~25 mg/d,并可根据临床需要将剂量逐步提高至50 mg/d。
纳洛酮也属于阿片类拮抗剂的一种,连续输注可改善瘙痒,但由于其主要用法是静脉注射,因此在实际应用中会受到很大限制,目前只考虑用于特定的且其他药物治疗无效的住院患者。
无论使用哪种阿片类拮抗剂,PBC患者在接收治疗之初均可能出现阿片类不良反应,如血压升高、心动过速、腹痛和神经精神症状等。这些症状通常是自限性的,大多数情况下持续时间不超过2~3 d,但是患有潜在慢性疼痛症状(即带状疱疹后神经痛)的患者使用该药治疗后可能会出现无法控制的疼痛,因此应谨慎使用。目前不同的用药方案正在探索中,以使不良反应最小化,例如从低剂量开始逐渐增加至最大剂量等。
2.3.3 5-HT受体途径的调节剂
舍曲林是一种选择性5-HT再摄取抑制剂,已获准用于多种精神病。在一些小型研究中,舍曲林被发现可以改善PBC相关瘙痒,尤其是静息性瘙痒症。舍曲林的推荐使用剂量为75~100 mg/d口服(非处方使用),但对于肝功能不全患者,建议将剂量减半。一般来讲,患者对舍曲林的耐受性良好,只有少数患者会出现轻微的副作用,如失眠、腹泻和幻觉等。恩丹西酮属于5-HT3受体拮抗剂中的一种,研究证实其对改善PBC瘙痒也有一定作用。另有研究表明,5-HT1A受体与胃泌素释放肽受体形成的异源复合物可以传输和调节各种类型的瘙痒,因此研究如何破坏这些复合物的合成可能为治疗提供新的方法。
2.4 侵入性治疗策略
2.4.1 鼻胆管引流
通过经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)行鼻胆管引流可以改善PBC瘙痒症。一项多中心回顾性研究表明,通过鼻胆管引流术,89.6%的患者瘙痒症状改善,VAS评分从10.0降低至0.3(P<0.000 1),同时该研究还注意到ALP水平(P=0.001)和血清胆红素(P=0.03)显著降低,但总血清胆汁盐未降低。ERCP的主要不良反应为轻度ERCP术后胰腺炎。
2.4.2 血浆置换
血浆置换可通过去除体循环中的瘙痒原,从而改善PBC患者的瘙痒症状。最近的一项针对17例PBC患者(其中合并肝硬化9例)的研究显示,在进行血浆置换后,患者肌肤瘙痒的平均得分显著下降(P<0.000 1)。
2.4.3 分子吸附剂再循环系统(molecular absorbent recirculating system, MARS)
MARS也可通过去除体循环中的瘙痒原,发挥止痒作用。在迄今为止发表的最大规模的系列研究中,MARS改善了20例使用胆汁酸结合树脂、利福平或纳曲酮无效的PBC患者中19例的顽固性瘙痒,平均每个患者治疗2.2个疗程,平均约15.7 h。整体上,75%患者的瘙痒症状的改善令人满意。但由于成本等原因,MARS仅适用于难以接收药物治疗瘙痒的患者。
2.5 肝移植(liver transplantation, LT)
对于使用药物治疗无效并且严重影响生活的顽固性瘙痒,LT是最后的选择。LT可以迅速改善胆汁淤积性瘙痒症,显著提高患者生活质量,但是由于供体有限,对于肝功能障碍较轻的顽固性瘙痒患者,是否应该采取LT治疗尚存在争议。在当前的器官分配系统(主要通过终末期肝病评分模型来进行优先级排序)中,患有PBC顽固性瘙痒症但不伴严重肝功能障碍的患者几乎没有接受LT手术的希望,除非有活体供体LT或由区域审核委员会特批,因此如何将这些患者包含在当前的器官分配系统中仍然是一个挑战。
2.6 PBC相关瘙痒症新兴的治疗药物和方法
2.6.1 贝特类
贝特类药物具有一定止痒作用。例如苯扎贝特不仅可减少瘙痒症的发生,还可以改善现有瘙痒症的严重程度。不仅如此,其在阻止PBC的生化和组织学进展方面也有一定作用。其他研究也表明,贝特类药物有望成为治疗PBC瘙痒症的主要手段,甚至可以用作控制疾病发展的辅助手段。
2.6.2 回肠顶端胆汁酸转运蛋白抑制剂
回肠顶端胆汁酸转运蛋白(ileal bile acid transporter, IBAT)抑制剂是正在研究用于治疗PBC瘙痒的一类新型药物,其可降低胆汁酸的重吸收,目前用于治疗PBC瘙痒的在研IBAT抑制剂主要有maralixibat和GSK2330672。但一项安慰剂对照试验发现,患有胆汁淤积性瘙痒患者使用maralixibat治疗13周后瘙痒症状的改善与安慰剂相比无显著差异,且与对照组相比,研究组出现不良反应较多。而关于GSK2330672的Ⅱ期临床试验表明,与安慰剂相比,使用GSK-2330672的受试者胆汁酸水平、主观瘙痒评分和ATX水平均明显降低。此外,试验组与对照剂组发生的不良事件总体数量相当(81%),但在试验组中腹泻(33%)和腹痛(14%)更常见。
2.6.3 盐酸那氟拉芬
盐酸那氟拉芬是目前在日本获得许可用于治疗尿毒症瘙痒的κ阿片受体激动剂。最近的小型开放性试验中评估了该药物治疗慢性肝病相关瘙痒症的疗效,18例受试者(其中11例患有PBC)中有7例瘙痒症状完全缓解,接受盐酸那氟拉芬2.5 mg/d口服治疗的所有受试者瘙痒症状均有所改善,该药的不良反应主要有血清催乳素水平升高、尿频、失眠和便秘等。
2.6.4 光疗
紫外线B对治疗药物性难治性瘙痒有一定作用。在一项观察病例系列中,光疗前后PBC患者的VAS评分中位数从8.0降低至2.0(P<0.001),瘙痒得到明显改善所需的平均治疗次数为(26±17)次,平均光疗时间为8周;大多数患者对这种疗法的耐受性良好,在该研究中,只有1例出现红斑,1例出现感觉异常。
2.6.5 δ-9-四氢大麻酚
δ-9-四氢大麻酚是大麻和处方药屈大麻酚中的活性物质,对伤害性通路的调节有公认的作用,能够减轻夜间胆汁淤积性瘙痒症并改善睡眠。尽管尚不清楚大麻素在瘙痒症中的作用机制,但已知该物质具有镇痛作用,因此推测其对瘙痒症有类似的影响。
3. 总结与展望
瘙痒症在PBC中极为常见,其可能导致患者出现睡眠障碍、疲劳、抑郁甚至自杀倾向等,严重影响患者的生活质量。目前治疗PBC相关瘙痒症的方法很多,但由于许多疗法的长期止痒作用尚未确定,甚至有些疗法是无效的且副作用较多,因此仍然迫切需要进一步探寻更加有效的长期治疗方法,以制订全面系统的个体化疗法。对于存在顽固性瘙痒的患者,应考虑将患者转诊至专门机构进行实验性治疗或临床试验,当严重顽固性瘙痒患者使用所有疗法均无效时,应考虑LT。