偏头痛 ：为治愈而努力
今年3月初，素有神经科诺贝尔奖之称的“The Brain Prize”（大脑奖）将2021年的荣誉授予了在偏头痛领域做出开创性研究成果的4位教授，包括瑞典隆德大学Lars Edvinsson教授、美国加利福尼亚大学的澳大利亚籍Peter Goadsby教授、美国哈佛医学院Michael Moskowitz教授和丹麦哥本哈根大学Jes Olesen教授，他们将共同分享1000万丹麦克朗（约130万欧元）的奖金。颁奖典礼由于疫情的原因推迟于10月25日在哥本哈根举行。
这4位神经科学家能够获奖在于他们在偏头痛领域开展了一系列开创性的基础研究和临床研究，直接推动了全新作用机制的CGRP类偏头痛新药的成功上市，对于降低全球公共卫生负担具有重大意义。几位教授的工作也精彩演绎了一个新药开发“从临床到实验室再到临床”的过程。
Michael Moskowitz教授基于前期工作中形成的三叉神经和脑膜血管共同参与偏头痛发病的理论，于1979年在柳叶刀上发表论文，首次提出了神经肽可能参与偏头痛发病机制的假说，这为偏头痛新疗法的开发提示了新方向。Peter Goadsby教授和Lars Edvinsson教授合作鉴定出了偏头痛发作时由三叉神经释放的一种神经肽，将其命名为CGRP（降钙素基因相关肽），并且发现CGRP的水平增高会引起脑膜血管扩张，他们由此推测CGRP是参与偏头痛的关键物质。Jes Olesen教授则进一步回答了CGRP释放水平升高是偏头痛发作的诱因还是结果这一问题，他在获得伦理批准后开展了人体研究，给健康受试者输注CGRP后发现可以诱发偏头痛，而给予CGRP受体拮抗剂则可以防止偏头痛的发作，不仅证明了CGRP在偏头痛中扮演的角色，也证明了CGRP可以成为开发偏头痛新药的潜力新靶点。此外，Olesen教授从1985年开始就致力于建立国际通用的偏头痛分类诊断标准，促成国际头痛学会在1988年首次推出了国际头痛分类标准，直接推动了偏头痛相关新药临床试验的开展和一系列新药的开发上市。
The Brain Prize授予长年研究偏头痛的科学家，既是对这一领域过去几十年涌现的众多突破性科研和产业成果的认可，也会进一步提高大家对这种影响全球超10亿人口但又极易被忽视的疾病的关注和认知，推动偏头痛临床诊疗的进步，进而有利于降低全球公共卫生负担。
从Michael Moskowitz教授提出神经肽假说至今已经过去40余年，靶向CGRP/GPCR信号通路的新药上市也不是偏头痛研究的终点。正如获奖者之一的Goadsby教授在发言致辞中也表示：“此次获奖对其本人是巨大的荣耀，这个奖项同时也是授予那些长期忍受头痛的所有患者，偏头痛这种疾病早就应该被更多人认知。与大多数退行性神经疾病不同，偏头痛是一种可以逆转的复发性疾病，我希望它有一天可以被治愈。”
偏头痛：年轻女性第一致残因素，万众期待治愈疗法
偏头痛是比普通头痛更“糟糕”的一种疾病，也是全球最常见的一种严重神经疾病，表现为严重血管跳痛和头痛反复发作，对声音、光线敏感，常伴有恶心、呕吐、眩晕症状。根据头痛频率，偏头痛又主要分为发作性偏头痛，每月头痛天数＜15天，间歇有缓解，另外就是慢性偏头痛，每个月要忍受15天以上的头痛发作。偏头痛患者的正常工作和睡眠都会受到较大影响，进而导致抑郁、焦虑等心理疾病，甚至自残，生活质量严重下降。
偏头痛在全球范围内的1年患病率（1-year period prevalence）为15%，全球患者数量超过10亿人，女性发病率大约是男性的3倍。欧洲国家患病率最高，达到35%；美国为12%~13%，大约有3300万患者；东亚国家25%~35%[1]。中国的患病率相对低一些，为9.3%[2]，但是中国有14亿人口，患者绝对数量庞大，每10万人每年的YLDs损失为331年，每年因为偏头痛造成的直接损失超过470亿美元[1]。
根据《柳叶刀》杂志2020年10月17日发布的“2019年全球疾病负担研究（GBD2019）”报告，在全球204个国家的369种疾病中，头痛导致的DALYs（伤残调整生命年，定义为某时间段综合考虑早死亡和伤残两者的健康损失）在整体人口中排第14位，在女性中排第10位，在15~49岁年轻女性中排第2位（仅次于妇科疾病），在年轻成人男性中排第10位。
如果从YLDs（残疾损失寿命年）来看，2019年头痛在全球范围内造成YLDs为4660万年（其中88.2%归因于偏头痛），相当于4660万人因为头痛损失1年健康存活寿命。在导致YLDs的病因分析中，头痛在女性中排第3名，在男性中排第5名；在15~49岁年轻女性或年轻男性YLDs的病因中均排在第2名；如果不考虑性别，在15~49岁年轻人中，头痛是导致YLDs的第1位原因[3]。
若按更细化的第四级别病因来看，偏头痛导致的YLDs在所有人群的全部病因中排第2位，同时也是导致15~49岁年轻女性YLDs的首要原因，这个数据说明，相比其他传染病或非传染病，广大年轻女性的健康生命年因为偏头痛遭受的损失最严重[1]。
由以上数据不难发现，头痛已经是全球最重的残疾负担之一，尤其是偏头痛，对年轻人群的健康影响非常突出，是年轻女性是最多见的致残因素，这无疑会造成巨大的生产力损失和沉重的全球公共卫生负担。因此，开发创新的偏头痛疗法，具有巨大而迫切的现实需求，而开发治愈偏头痛的疗法也是万众所愿。
CGRP/CGRPR拮抗剂：开启偏头痛临床治疗新纪元
偏头痛的疼痛发生机制有多种假说，包括三叉神经血管系统活化、三叉神经敏感性增高、血管学说等，由此也有不同类型的药物被开发上市，用于偏头痛的预防性治疗及急性治疗。根据流行病学调查显示，使用麦角胺生物制剂、曲坦类药物等传统疗法的偏头痛患者有超过40%由于疗效不充分、不良反应明显、依从性欠佳以及药物可及性等问题存在未满足的治疗需求。因此，临床上仍迫切需要新的偏头痛疗法。
针对CGRP/CGRPR信号通路的拮抗剂正是继曲坦类药物之后具有突破性意义的一类偏头痛新疗法。
CGRP由37个氨基酸组成，分子量约为3800道尔顿，生物半衰期约为18分钟，是一种有效的血管舒张神经肽，具有下降血压、降低外周阻力、舒张肾动脉、增加肾血流量的作用。由于CGRP的释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度正相关，人们尝试通过抑制CGRP及其受体（CGRPR）的活性来缓解头痛和预防偏头痛发作。
自2018年5月首款CGRP单抗药物获批上市以来，全球至今已批准6款CGRP/CGRPR新药上市。大分子的CGRP/CGRPR单抗药物具有分子量大、半衰期长的特点，通过注射使用，可以减少头痛发作天数，用于偏头痛的预防治疗；小分子CGRP受体拮抗剂具有代谢快的特点，用于偏头痛发作时的急性治疗。这些药物极大丰富了临床治疗选择，让偏头痛的临床治疗进入新纪元。
全球批准的偏头痛新药
从市场规模上看，目前6款CGRP/CGRPR抑制剂的2020年全球销售收入为12.1亿美元，呈现稳步扩张的态势，安进和礼来的市场份额最高，合计占到61%。
Lasmiditan ：偏头痛急性治疗的新突破
在CGRP/CGRPR抑制剂之后，FDA于2019年10月12日又批准了礼来公司开发的Lasmiditan上市，用于有先兆或无先兆成人偏头痛患者的急性治疗。这是FDA在曲坦类药物之后20多年来批准的首个偏头痛急性治疗的口服新药。
Lasmiditan同时也是FDA批准的首个高选择性5-羟色胺1F（5-HT1F）受体激动剂，靶向作用于三叉神经通路中的5-HT1F受体，可穿透中枢神经系统发挥作用，缓解偏头痛症状。Lasmiditan对5-HT1B受体亲和力很低，因此相比传统的曲坦类药物不会有收缩血管增加心血管疾病的风险，可以说是偏头痛治疗的新突破。
Lasmiditan的获批主要基于SAMURAI和SPARTAN这两项随机双盲、安慰剂对照、III期临床试验的数据。在两项研究中，与安慰剂组相比，治疗组患者服用lasmiditan之后2个小时头痛消失的比例较安慰剂组显著提高，同时还可以使最困扰患者的偏头痛伴随症状（如畏声、畏光）明显地消失。在SPARTAN研究中，lasmiditan 50，100，200mg各剂量组在第一次给药2小时后，头痛消失的患者比例显著高于安慰剂组（28.6%，31.4%，38.8% vs 21.3%）。
2020年9月完成的全球CENTURION III期研究进一步证明了lasmiditan的出色疗效，服用lasmiditan 200mg的受试者在2小时后实现无痛的概率是安慰剂组的4.6倍（29.3% vs 8.4%），治疗获益约为21%，在60分钟时获得无痛的概率是安慰剂组的7倍(12.7% vs 2.0%)。服用lasmiditan 100 mg的受试者在2小时实现无痛的概率是安慰剂组的3.8倍(25.8% vs 8.4%)，治疗获益约为17%，在60分钟时获得无痛的概率是6.0%，而安慰剂组仅为2.0%。服用lasmiditan 200mg的受试者24小时持续无痛的概率是安慰剂组的4.7倍(17.3% vs 4.3%)，48小时持续无痛的的概率是安慰剂组的4.1倍(15.4% vs 4.3%)；服用lasmiditan 100mg的受试者24小时持续无痛的概率是安慰剂组的3.5倍(13.6% vs 4.3%)，48小时持续无痛的的概率是9.3%，而安慰剂组仅为4.3%。
其实，在诸多偏头痛新药玩家中，礼来的产品线可以说是最丰富的一个，这与其长期关注和专注神经疾病新药开发的积累有关。从整体产品布局上看，礼来目前打造了一个有10余款产品组成的偏头痛新药管线，既有大分子的CGRP单抗galcanezumab用于预防发作减少头痛天数，也有小分子的5-HT1F受体激动剂lasmiditan可以在头痛发作时迅速缓解症状，形成了组合协同效应。此外，礼来还有多款在研产品，涉及的靶点包括5-羟色胺3受体、5-羟色胺7受体、垂体腺苷酸环化酶激活肽-38（PACAP38），这既让礼来在后续的产品竞争中保持了竞争力，也让大家看到了产业界为实现“治愈”这一目标而正在付出的努力。
结语
偏头痛是一种常见的严重神经性疾病，但同时也是一类极易被忽视的疾病，诊断率不足、误诊率高，用药选择少，很多患者仍在默默忍受疾病的煎熬。从市场的角度上看，偏头痛药物是一个蓝海市场，患者群体和市场空间足够大，分析师预测市场规模可达300~400亿美元。不过由于CGRP/CGRPR抑制剂和地坦类5-HT1F受体激动剂是全新机制的药物，大家对于新治疗药物的获益还有一个认知提高的过程。同时，产业界和学术界也需要继续保持密切合作，为患者带来更多的新疗法。