肿瘤治疗：靶向天然免疫

先天免疫细胞，如树突细胞(DCs)，通过模式识别受体(PRRs)的病原体相关分子模式及损伤相关分子模式（PAMP/DAMPs），识别病原体及ICD等释放的癌症新生抗原等，以发现早期肿瘤。

这些机制触发促炎程序，释放促炎细胞因子、趋化因子和I型干扰素，并伴随DC细胞成熟和向淋巴结迁移，参与适应免疫系统，启动和激活抗原特异性T细胞。T细胞在趋化因子梯度的吸引下，浸润到肿瘤床，识别其同源抗原后，介导肿瘤消除。

肿瘤免疫循环（文献1）

其他先天免疫细胞，如巨噬细胞和自然杀伤细胞，分别通过吞噬作用和细胞毒性机制直接杀死肿瘤细胞来消除肿瘤。

天然免疫激活药物

Toll-like Receptors (TLRs)激动剂及拮抗剂

TLRs是在多种细胞类型中发现的高度保守的跨膜和细胞内PRRs，在先天免疫细胞监视微生物病原体中起着关键作用。

在人类中，已经鉴定了10个TLRs，它们表达于T细胞、B细胞、APC以及多种非免疫细胞，包括上皮细胞和内皮细胞。TLRs定位在细胞的两个不同区域：细胞膜和细胞内小体。TLR1、2、5和6存在于质膜，TLR3、7、8和9表达于细胞内小体，而TLR4两个位置都有。

TLRs肿瘤免疫双重作用

抗肿瘤活性

TLRs在肿瘤微环境表达于免疫细胞和肿瘤细胞。比如化疗等引起DMAPs，可以激活TLR4等导致DC成熟，激活TLR9激活pDC释放1型干扰素，激活TLR7/8诱导M2型TAM向抗肿瘤的M1型TAM极化。此外TLRs激活可以抑制Treg功能，增强CD8+T的存活，增殖和细胞因子产生。

促进肿瘤

• NF-κB轴的激活上调抗凋亡因子（Bcl-XL、Bcl-2、生存素）
• 而且上调基质金属蛋白酶（MMPs），导致细胞外基质降解，TLR4的激活会导致MMP2和β1-整合素过度表达，TLR9的提高了乳腺癌中的MMP13。
• TLR2、TLR4和TLR9诱导PG-E2和COX-2的增加，TLR4诱导EGFR磷酸化，是TLRs介导血管生成中最重要的机制。
• 激活TLR可刺激肿瘤细胞或肿瘤浸润细胞，产生抑制细胞因子和趋化因子，不仅抑制免疫细胞，而且吸引更多抑制性免疫细胞进入肿瘤微环境（如MDSC、TAM和CAF），以满足肿瘤的需求。
• TLR下游信号可以使肿瘤细胞和肿瘤浸润细胞，将其代谢途径从氧化磷酸化转化为糖酵解。

三种TLR激动剂目前已获得FDA批准，并正在临床使用。

1. 卡介苗是一种减毒的牛型结核分枝杆菌，是一种TLR2/4配体，被批准用于治疗浅表、非肌肉侵袭性膀胱癌。
2. TLR4激动剂monophosphoryl A被批准为疫苗佐剂
3. TLR7激动剂miquimod被批准用于治疗生殖器疣和基底细胞癌

一些临床阶段的TLRs激动剂

cGAS/STING

cGAS感受到胞浆病原体DNA或肿瘤细胞DNA，通过合成环状二核苷酸，cGAMP，激活STING（Stimulator of IFN genes），进而激活转录因子IRF-3 和 NF-kB，释放1型IFN。相关内容可以点击阅读：STING：天然免疫新核心，免疫治疗新靶点

合成环二核苷酸(CDNs)激活STING最成功，因为它们的结构通用性强，能结合STING等位基因变异体。

大多数STING是瘤内注射给药，但BMS-986301正在评估全身肌肉内给药。此外，GSK3745417是一种静脉注射激动剂，单独或与ICI联合治疗晚期实体瘤[NCT03956680，NCT03843359]

RLRs 和RIG-I

RLRs（Retinoic Acid Inducible Gene-I-like Receptors）识别病毒感染的产生的胞浆RNA，研究最多的是RIG1，MDA5，LGP2。RIG1介导了广泛的免疫刺激功能，包括DC成熟、T细胞启动、增强NK细胞脱粒和细胞溶解活性。RIG-I还通过内在和外在的凋亡途径，以及焦亡，启动细胞程序性死亡。

炎症小体

炎症小体（Inflammasome）是由感应器、适配器和酶原Proaspase-1组成的多聚蛋白复合物。

炎症小体的组装是天然免疫细胞对病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）的反应。

炎性小体通过引起Caspase-1自我剪切，活化，进而裂解Pro-IL-1β，Pro-IL-18,形成成熟IL-1β，IL-18.

活化的caspase-1也能裂解GasderminD，从而导致一种特殊的细胞死亡，称为细胞焦亡（pyroptosis）。

炎症小体相关内容可以点击阅读：炎症小体（Inflammasome）及靶向药物

天然免疫细胞

DC细胞

DCs是天然免疫系统抗肿瘤反应的关键组成部分，针对DC细胞有多种策略：

针对PRRs的策略，如TLRs和RIG-I激动剂，通过激活DCs来介导其抗肿瘤作用。

DC细胞活化和动员剂，如FLT3配体，并正在临床试验中进行评估[NCT03789097]

对抗DC细胞的抑制程序，如使用STAT3和IDO抑制剂。

DC疫苗Sipuleucel-T已经上市。

TAM

将促进肿瘤发展的Ｍ2型TAM向抗肿瘤的M1极化，是主要策略。

Colony Stimulating Factor 1 (CSF-1)

阻断巨噬细胞CSF-1与CSF-1R结合，导致M2 TAM的缺失、M1 TAM富集，小鼠临床前模型肿瘤得到控制。CSF-1R的抗体和小分子抑制剂正在进行单药疗法临床研究，并与化疗和ICI联用。

PI3K-γ Inhibition

通过巨噬细胞内p110γ亚型激活PI3K，驱动向M2型TAM极化。抑制PI3Kγ可以促进巨噬细胞向M1 TAM极化，促炎症因子释放，起到抗肿瘤活性。IPI-549（Infinity Pharmaceuticals）正在进行临床研究。

CD47- SIRPa

CD47- SIRPa向巨噬细胞传递别吃我信号，阻断CD47- SIRPa成为热门的免疫开发策略。

更多内容可以点击阅读：CD47结构、功能、生物大分子药物开发

DC-SIGN

DC-SIGN，也被称为CD209，是免疫抑制TAMs的一种标记物。临床标本中的DC-SIGN+TAM浸润与免疫抑制调节性T细胞和耗尽的CD8T细胞（TIGITLAG3）比例的增加相关。针对DC-SIGN的单克隆抗体结合PD-1阻断治疗人肌肉侵袭性膀胱癌，与单药疗法相比，抗肿瘤活性增强，为临床发展奠定了基础。

其他的靶点还有精氨酸酶1，CCL5等。

巨噬细胞抗肿瘤开发靶点（文献1）

NK细胞

虽然在NK细胞上激活受体的治疗靶向已经很受关注，但大多数方法尚未进行临床试验。

NKG2D Ligands

研究最广泛的激活受体是NKG2D及其配体、主要的组织相容性复合物(MHC)I类链相关蛋白A(MICA)和MHCI类链相关蛋白B(MICB)。MICA和MICB是由细胞应激、损伤或转化诱导的多态蛋白，并通过结合细胞毒性淋巴细胞上表达的NKG2D受体充当“杀死我”信号。

不幸的是，许多癌症通过ADAM10、ADAM17和MMP14基质金属蛋白酶的蛋白水解裂解脱落MICA和MICB。金属蛋白酶的小分子抑制剂，蛋白酶体抑制剂等正在开发中。

NK Cell Engagers (NKCEs)

招募NK细胞的二抗，三抗等NKCEs在开发中。

NKG2A抑制剂

NKG2A是NK上的抑制性检查点，其抑制剂Monalizumab，在头颈部肿瘤的三期临床实验中有良好效果。

CAR-NK

CAR-NK细胞有做成现货型细胞治疗产品的潜力，正在收到全球的重视，一系列临床试验在开展中。相关内容可以阅读：NK细胞肿瘤免疫治疗

喵评：天然免疫细胞及分子通路，是机体抗肿瘤免疫的重要领域，本文对这个领域内的内容稍作梳理。

主要参考文献

1. Rameshbabu, S.; Labadie, B.W.; Argulian, A.; Patnaik, A. Targeting Innate Immunity in Cancer Therapy. Vaccines 2021, 9, 138. https://doi.org/10.3390/vaccines9020138

2. Ali Keshavarz et al，Toll-like receptors (TLRs) in cancer; with an extensive focus on TLR agonists and antagonists，IUBMB Life. 2020;1–16.

3. Yazdan Mokhtari et al，Toll-like receptors (TLRs): An old family of immune receptors with a new face in cancer pathogenesis，J Cell Mol Med. 2021;25:639–651.

来源：闲谈 Immunology 2021-05-14