扬州大学段伟良团队：手性仲膦-硼烷的高对映选择性催化合成

膦中心手性化合物在不对称催化、药物、材料等领域有着广泛的用途。在不对称催化反应中，它可以作为配体与多种过渡金属配位来调控催化反应的活性和立体选择性；同时，它本身也可以作为一种小分子催化剂在各类不对称反应中应用。目前手性叔膦化合物可以通过手性拆分或不对称催化等方式来获得，而手性仲膦化合物的合成方法还局限于手性拆分。相对而言，手性仲膦化合物具有较小的翻转能垒，更易于消旋。因此，高对映选择性催化合成手性仲膦化合物具有很大的挑战。

近日，段伟良团队通过使用新开发的不对称双膦（PCP'）钳形镍络合物将伯膦不对称加成至缺电子烯烃中，实现了手性仲膦-硼烷的首次高对映选择性催化合成。

作者首先选用苯基膦氢和查尔酮为底物进行反应的尝试。通过反应条件的筛选和优化，当使用“一锅三步法”合成得到的新型手性PCP’-镍配合物作为催化剂时，高对映选择性和高非对映选择性得到了手性仲膦-硼烷。

图1. 膦中心手性化合物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc. )

随后，在最佳反应条件下，作者考察了该反应体系的底物适用范围（图2）。对于底物中β-芳基部分，无论是吸电子基团(F、Cl 和Br)还是供电子基团(Me和OMe)均具有较好耐受性（2b-2h），产物都可以以中等到优异的收率获得，且它们的对映选择性和非对映选择性均比较理想。β-萘基、β-二茂铁及β-杂芳基烯酮也适用于该催化体系（2i-2n）。此外，β-烷基烯酮如异丙基（2o）、环丙基（2p）、环己基（2q）和杂环己基（2r）等底物也具有较高的立体选择性。当使用N-酰基吡咯作为羰基邻位取代基时，产物可以以较高的收率获得，ee值最高可达99%，dr值最高大于20:1（2s-2u）。

图2. 手性仲膦-硼烷的底物范围

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在实现了克级反应规模催化反应后，作者进一步对产物结构中P‒H键的转化展开了研究（图3）。在-78 ℃和 NaHMDS 条件下，光学纯化合物2i与单卤代烃或双卤代烃发生取代反应，以较高的收率合成得到一系列叔膦中心手性化合物，且产物的ee值保持不变。此外，作者还利用已开发的方法，合成得到了对称手性三齿钳形PCP-Ni-Br配合物，并发现该配合物在催化不对称膦氢加成反应中具有良好的活性和立体控制能力（图4）。

图3 产物的转化

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图4 Pincer-Ni-Br的合成及催化不对称膦氢加成反应

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过磷谱跟踪等实验，作者推断可能的反应机理如下：催化剂(S)-4先与KOAc发生配位离子交换形成(S)-5，再与苯基膦氢反应形成具有更高活性的苯基膦-镍中间体，继而对不饱和烯酮进攻，质子解生成手性膦化合物（图5）。

图5 推测的可能反应机理

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：扬州大学化学化工学院段伟良团队从苯基膦氢和缺电子不饱和烯烃出发，通过不对称膦氢加成反应、高对映选择性和非对映选择性实现了手性仲膦化合物的合成；此外，进一步通过P-H到P-C键的转化，获得了一系列结构新颖的含有多种官能团的三取代膦中心手性化合物。

这一成果近期发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上，文章的通讯作者是扬州大学王传勇副教授和段伟良教授，实验由扬州大学硕士生黄科胜和博士生叶杰完成。