原研地产化产品参比制剂自证申请情况及其几点考虑
通过近两年来化学仿制药参比制剂自证申请平台数据，从具体品种、剂型、申请机构等多个维度，分析自证申请平台信息情况及其主要特征，并基于自证申请及其审评情况提出几点考虑。参比制剂为化学仿制药研发过程中关键因素之一，建议申请人在充分调研与对比研究的基础上提出自证申请，以期为原研地产化参比制剂申请及仿制药一致性评价的推进提供科学依据与参考。
参比制剂是指用于仿制药开发的对照药品，通常作为被仿制的对象，一般采用境内外首个获批上市且具有完整和充分安全性、有效性数据的原研药品或在美国、日本或欧盟等批准上市并获得参比制剂地位的国际公认同种药品。参比制剂的遴选应以为公众提供高质量的仿制药品为目标，是仿制药研发过程中的关键因素之一，也是开展仿制药一致性评价工作的重要先决条件。原研地产化参比制剂因其可及性好、说明书公开、处方及质量控制更有保障等优势，在仿制药一致性评价中发挥着越来越重要的作用。
2016 年3月，国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，自此拉开了一致性评价参比制剂遴选的序幕；同年，《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》，标志着参比制剂申请资料提交程序正式运行，文件附件2（原研地产化产品申报口服固体制剂参比制剂资料要求）明确了申报原研地产化参比制剂资料的撰写要求以及自证过程中应关注的重点内容。2017 年12月，药审中心发布《关于开通仿制药质量和疗效一致性评价专栏的通知》，药审中心参比制剂备案平台正式开通，明确了原研地产化以及技术转移化学仿制药参比制剂自证申请的电子提交路径。2019 年3月，《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》，进一步明确了化学仿制药参比制剂遴选原则、遴选路径以及确定程序。
研究通过对2017 年12月至2019 年12月化学仿制药参比制剂自证申请平台原研地产化参比制剂申请信息的梳理，分析两年来参比制剂自证申请信息的主要特征，结合此类参比制剂自证及审评过程中遇到的多种情况提出几点考虑，以期为原研地产化参比制剂申请及仿制药一致性评价的推进提供科学依据与参考。
1、数据来源与研究方法
研究数据提取自国家药品监督管理局药品审评中心“参比制剂遴选申请平台”（以下简称平台）数据库，选取信息的时间段为2017-12-08～2019-12-31，包括药品生产及研发企业申请和行业协会推荐原研地产化自证参比制剂的全部申请信息，从申请时间、剂型、自证申请机构等多个维度进行梳理，采用描述性统计分析方法，分析两年来我国化学仿制药原研地产化参比制剂自证申请情况。
2、平台数据情况及统计分析
截至2019-12-31，平台共收到原研地产化产品企业申请和行业协会推荐的参比制剂自证申请信息363 条，本文分析的信息来源为已完成平台提交的全部申请信息。
2.1 年度新增信息分布情况
经对各年度信息进行统计，平台数量呈逐年递增趋势；2019 年度申请数量占平台两年总量的60%以上，见表1。
表 1 原研地产化药品平台年度申请信息数量列表
Table 1 Listof the localized original drug records’ number on reference preparation filingplatform
2.2 月度新增信息分布情况
2018 年，平台月度申请信息数量基本保持稳定，各月新增申请均在20 条以下，见图1。
图 1 2018 年平台月度新增原研地产化参比制剂申请信息数量分布图（单位：条）
Figure 1 Monthlynumber of the localized original drug records on the reference preparationfiling platform in 2018
2019 年平台月度自证申请信息数量较2018 年增长明显，3 月、4月新申请数量均超过30 条，见图2
图2 2019 年平台月度新增原研地产化参比制剂申请信息数量分布图（单位：条）
Figure 2 Monthlynumber of the localized original drug records on the reference preparationfiling platform in 2019
2.3 参比制剂自证申请情况分析
2.3.1 剂型分布情况
根据平台提交的参比制剂自证申请信息，从剂型角度可见注射剂占全部自证申请总数的52%，为主要申请剂型，片剂、眼用制剂占30%以上，具体剂型分布情况见表2。
表2 2017-2019 年平台原研地产化自证申请品种剂型-数量列表
Table 2 Listof the localized original drug records on the reference preparation filingplatform on dosage form in 2017-2019
2.3.2 申请机构分布情况
经统计，共131 个机构在平台中提出申请；申请信息9 条以上的机构8 个，涉及申请信息116条，约占全部申请信息的32%，相对较为集中，详见表3。
表3 平台提交原研地产化参比制剂自证申请较多（≥9 条）的申请机构列表
Table 3 Listof the localized original drug records’ number on the reference preparationfiling platform on applicant agency（≥9）
3、讨论与思考
3.1 参比制剂发布进展及原研地产化参比制剂优势
截至2019-12-31，国家药品监督管理局已发布化学仿制药参比制剂目录累计22 批次，共涉及917个品种，1899个品规[7]；自第11 批参比制剂目录，陆续发布原研地产化参比制剂（自证申请通过），已发布此类参比制剂136 个品规（约占已发布品规数的7.2%）。
原研地产化药品一方面在国内临床使用时间长、产品安全性、有效性和质量可控性均有相关数据可查；另一方面，此类参比制剂购买周期较短，可购买的产品批号较多，购买成本较低，较未在国内上市的原研参比制剂，具有明显优势[8]。
3.2 原研地产化自证参比制剂申请资料质量与要求
原研地产化产品参比制剂的遴选与审评中，原则上要求其与已公布的原研产品保持一致。在对平台提出自证申请资料审评中，存在产品杂质谱研究不充分、稳定性数据不足以及原有国内临床研究数据不完整等情况，对所申请的原研地产化参比制剂遴选工作造成滞后或延误，具体表现在以下几个方面。
3.2.1 原辅包
原研产品以及原研地产化产品原料以及关键辅料是保障最终产品一致的关键环节之一。地产化企业由于采购渠道、成本控制等原因，产品采用国内生产或与原研产品不同供应商的原料以及关键辅料，且未进行相关对比研究与验证，这样可能增加原研地产化产品与原研产品质量差异的风险。
包材方面，部分地产化产品因环境因素、服用剂量等方面考虑，选择的内包材与原研产品存在一定差异，可能对最终产品产生一定程度的影响，严重者可能造成不同产品内在质量以及有效期的不一。
3.2.2 处方工艺
地产化产品应为原研处方工艺的完全技术转移，但由于使用的生产设备、批量以及原辅料来源等方面的不同，在原研产品以及原研地产化产品的处方工艺上存在一定差异，在地产化产品参比制剂的遴选、审评过程中，一般要求处方工艺与原研保持一致，对处方工艺存在不同的，需要进行相关的研究与验证（例如杂质分析、晶型等），尽量避免因处方工艺不同对产品的质量产生影响。
3.2.3 质量标准对比、杂质谱研究
质量标准方面，原研产品一般在全球多个国家上市销售，同时存在多个产地，应选择欧盟、美国以及日本等药品监管较为先进的国家或地区原研产品质量标准与地产化产品质量标准进行对比，对于地产化产品质量标准的各项指标应不低于上述国家或地区原研产品的质量要求。对于固体口服制剂，由于原研地产品种自证不强制要求开展生物等效性试验，体外溶出曲线是体现质量和疗效一致性的关键指标，一般要求申请企业提供原研产品以及原研地产化产品不同介质下的溶出曲线对比，并对溶出曲线批内、批间差异以及相似性进行评价。
杂质谱研究方面，建议参照国际人用药品注册技术协调会（International Council forHarmonization, ICH）
Q3A-Q3D 相关要求，对强制降解产生杂质、原料合成可能引入或产生杂质、稳定性放置产生杂质等进行定性与定量考察，同时对比原研产品以及原研地产化产品的杂质变化情况，以确证地产化产品的杂质变化情况与原研产品保持一致，如有必要，应对质量标准进行修订与完善。
3.2.4 稳定性考察
稳定性考察方面，一般要求地产化产品与原研产品各3 批在加速以及长期条件下的稳定性数据，稳定性考察项目建议参考《中国药典》2015 年版附录以及ICHQ1系列文件要求，选择生产日期较为接近的原研以及原研地产化产品，在相同检测条件下开展稳定性对比研究。
3.2.5 临床试验数据
临床试验数据一般包括原研产品临床研究数据、地产化产品首次批准临床研究数据、地产化产品历次注册变更临床研究数据等，同时也包含产品的生物等效性研究数据。在地产化参比制剂申请遴选、审评过程中，部分地产化产品在我国上市时间较早，虽在国内申请生产时开展了部分临床试验或生物等效性试验，但试验过程与规范已不能满足现有法规对要求，如：某缓控释固体口服制剂（原研地产化产品）在国内2002 年获批上市，仅进行了与原研产品空腹条件下的生物等效性试验，按照现有要求需对原空腹试验过程与结果进行评估，并需补充完成餐后试验，以证明其与原研产品具有生物等效。
3.2.6 可及性
无论是推荐其他原研产品或自证原研地产化产品作为参比制剂，其可及性为参比制剂遴选过程中首要考虑的问题，也是可否推荐为参比制剂的重要前提条件。申报资料中一般要求申请企业能够提供原研产品以及地产化产品在全球不同国家或地区近三年的销售情况,并提交处于有效期内的批准证明文件，以保证参比制剂的可及性。
3.3 转让生产或技术转移类参比制剂的认定
在地产化产品参比制剂自证申请信息中，尚存在一定比例的国外原研药品企业直接将产品与国内企业（非其子公司）进行转让生产或技术转移，完成转让或技术转移后其在国外陆续停止原研药品的生产与销售。对于此类产品自证申请的认定，监管机构一方面需要重点审核其在国外撤市的原因，保障此类产品符合安全性、有效性以及质量可控的基本要求；另一方面，尚需完善此类产品作为参比制剂遴选标准及技术要求，以保障所推荐参比制剂的质量。
3.4 原研地产化药品的总体考虑
从我国医药产业发展的角度，原研地产化药品是连接我国制药工业与国际先进制药工业之间的桥梁，带动了我国制药工业整体水平的提高；另一方面，原研地产化药品，尤其是进入国内时间较长的品种，是否能够与时俱进，始终保持与欧盟、美国、日本等主流市场原研产品质量的一致性，也是需要关注的问题[8]。
随着我国药品审评审批制度的改革和加入ICH，我国药品注册相关法规将与国际通行的法规要求逐渐趋同，原研地产化产品需要符合国际范围内高品质药品的要求，才能成为国内仿制药的标杆，也将在仿制药一致性评价中发挥越来越重要的作用。
【转自：药品研发驿站】
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