(+)-Oxo-tomaymycin | 30年至百克合成

引言

(+)-Oxo-tomaymycin是天然吡咯[1,4]苯二氮卓(PBD)抗生素家族成员之一，相似的化合物还包括托马霉素（Tomaymycin 1)和蒽霉素（Anthramycin 3），已知该类化合物具有一定的抗肿瘤活性。

图片来自 Org. Process Res. Dev.

近期，法国赛诺菲前开发科学化学合成部Antony Bigot等人完成了(+)-Oxo-tomaymycin的百克级规模合成。

该成果以文章形式发表在Org. Process Res. Dev.上（DIO：10.1021/jacs.0c06641）

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 (+)-Oxo-tomaymycin早期合成

1986年，Mori团队报道了该化合物的首次全合成

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从上图可知：

1)整个合成路线长，达到14步线性步骤；

2)反应过程使用到基因毒性化合物，例如MOMCl；

3)使用了有毒试剂，如四氧化锇；

4) 烯烃化步骤，生成的是非期望的Z-异构体7，最后需要通过四个步骤，方可转化为

如今，三十多年过去了，对于该化合物的全合成，仍没有进一步的研究报道。因此，作者希望为这具有抗癌活性药物的高效合成，做一些贡献。

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合成设想

作者意识到围绕吡咯-1,4-苯二氮支架所进行的大量工作，因此设想了一种更直接的方法，可以在不太困难的情况下扩大规模合成：

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为了避免通过多步骤官能团化进行烯烃构型翻转，作者希望一开始即构建好正确的烯烃构型化合物。

因此，设计了通过商品化的乙基三苯基溴化膦和4-氧代-N-Boc-L-脯氨酸9为底物，经过Wittig反应生成所需的E型烯烃。为了获得纯的E型异构体10，需要在-78^oC条件下，经历Ireland-Claisen重排制备。

随后，依次经过羧酸酯化（Step 2）和N-脱Boc保护基团，即可得到手性中间体12，接下来与商品化的四取代苯13进行缩合反应，制备相应的手性酰胺14（Step 4）。

Step 5，通过一锅法化学选择性硝基还原与分子内环化酰胺化反应，获得目标分子所需的骨架构型。

最后，选择性脱去O-Bn基，即可完成目标分子化合物2的全合成。

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分步合成研究与优化

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作者首先依据文献报道的方法（9和A与叔丁醇钾在四氢呋喃中回流1小时），结果并没有获得期望的产物10（Table ,entry 1）

随后，溶剂更换为DMSO，碱更换为NaH，反应进行了18小时，仅检测到痕量的10（Table 1, entry 2）；接下来，重新选用THF为溶剂，分别先用NaH和叔丁醇钾两个碱活化A，然后再与9在50 oC反应24 h，均能以中等收率获得期望产物10，叔丁醇钾条件下产率较高，但是Z/E = 1.4/1.0。

最后，更换溶剂为MTBE时，收率提高到89%，但是在叔丁醇钾作为碱的条件下，Z/E仍为 1.4/1.0。虽然该结果不利于期望构型化合物(E)-10，但是其他经典的烯烃化方法也没有获得更好的结果，暂时以该结果为优选方案。

接下来，作者对羧酸10进行酯化和构型拆分：

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酯化过程，使用硫酸二甲酯在有机碱DIPEA作用下，于二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中回流，Z/E构型混合物11总收率达到89%（通过SFC纯化），更换为高效液相色谱纯化，总收率提高至91%。经过这些转变，生产效率从每天每公斤0.36提高到0.55。

最后，分离得到纯(E)-11(光学纯度>99.5%，化学纯度>99%)，总收率36%。

随后，研究N-Boc脱去：

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通过乙酰氯在甲醇中原位生成干燥的HCl，用于脱去Boc基团。

在初始条件下，有大量的羧酸乙酯杂质产生(E)-12′（占比8.1%）。这样的结果会影响盐酸盐(E)-12结晶，导致目标化合物产量或纯度下降。

为此，作者对该反应进行复盘，确认根本原因可以追溯到溶剂交换步骤(MeOH→EtOAc)。推测MeOH中残留的盐酸可能导致乙酸酸降解为乙酸和乙酸。然后EtOH将甲酯进行酯交换，最终生成(E)-12 '。

为了解决这个问题，在溶剂交换之前进行了一个初步的蒸馏步骤，在反应完成后，加入额外量的MeOH，并将一半的MeOH蒸馏两次，以去除多余的HCl。通过该过程，(E)-12 '的量从8.1%下降到可接受的2%。

第四步，探索缩合酰胺化：

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尝试了不同缩合试剂，发现所有反应条件下都没有发生消旋化。应用T₃P时（Table 2, entry 2），延长反应至24 h，也仅有约一半底物转化为期望酰胺。当使用DCC或CMPI（2-氯-1-甲基碘化吡啶，亦称为Mukaiyama试剂）时，反应在2小时内完成。

最后，在2-MeTHF为溶剂条件下，使用1.3当量CMPI，可以高效地获得期望酰胺14。

第五步，进行一锅法硝基还原与分子内酰胺化关环：

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芳硝基（ArNO₂）还原为芳胺化合物（ArNH₂）有很多试剂和方法，但是硝基化合物14上还有苄氧基、环外双键等，因此需要具有化学选择性的还原硝基试剂。

使用硫酸亚铁或者Pt/C+Me₂S体系作为还原剂，芳胺含量为20%，期望关环酰胺产率从25%至45%。随后，尝试Na₂S₂O₄作为还原剂，在四氢呋喃和水溶液中，仅检测到<1%的环化物15，当加入NaOH和相转移催化剂TBAB后，产率提高至20%，该条件的优势在于所生成的芳胺全部发生缩合环化。

最后，在使用TiCl₃时，还原剂用量从8个当量下降至5.8个当量，溶剂从AcOH-THF(7/10, v/v)改变为AcOH-THF (2/21, v/v)，期望环酰胺15的分离收率维持在87%，并且芳胺在粗品中含量低于1%。经过后处理与重结晶操作，化合物15收率为86.6%，化学纯度达到99.6%（HPLC）。

最后，进行苄基脱去步骤：

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同样为了保留环外双键，作者选择甲磺酸试剂进行脱苄探索。

从上述图表数据可知，溶剂和酸试剂对该反应有很大影响。相比于THF和2-MeTHF，二氯甲烷为优选溶剂。反应后需要进行淬灭操作，溶剂的体积不仅对后处理淬灭操作有影响，并且会影响到反应的收率。甲磺酸的用量对反应也有较大影响（entries 3, 4和9）。最后，加入苯甲醚（苄基碳正离子的淬灭剂），分离收率高达91%。

在优化条件下(entry 11)，在四氢呋喃和甲基叔丁基醚中重结晶，最终以83%分离收率得到纯的目标产品(+)-oxo-tomaymycin 2。

作者对合成得到的(+)-oxo-tomaymycin 2做了X-射线单晶衍射，获得了该分子的三维结构图：

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评述

作者通过对目标分子合成路线的优化，开发了一个六步法合成，在克级规模总收率达到22%。

该过程，通过手性色谱柱有效地分离烯烃11的Z和E构型。最后，通过高效的化学选择性还原硝基化合物14，并在酸性条件下进行原位环化，顺利完成合成挑战。

长远来看，还需要开发更有效的方法，以更好的选择性制备E烯烃化合物，避免手性色谱柱分离。