全合成|(−)-Glaucocalyxin A
简介

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双环[3.2.1]辛烷合成方法

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目标化合物1除了双环[3.2.1]辛烷核心骨架外,还有两个六元稠环,整个分子体系复杂;
作者推测目标化合物1可以通过分子内的Diels-Alder反应,构建两个稠合的六元环体系;
Diels-Alder反应前体10则可以由双环[3.2.1]辛烷11通过Yamamoto醛反应进行加成制备;
核心骨架双环[3.2.1]辛烷11可以由上述开发的自由基环化反应进行合成;

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Baran等人通过改进Schmalz的方法,开发了化合物14和环己烯酮13的高对应选择性共轭加成方法;作者经过多次尝试后,发现使用Mander试剂(氰基乙酸乙酯)可以快速地发生立体选择性的共轭加成、乙酰化串联反应,得到酮与烯醇混合的化合物16;接着与化合物15发生非对应选择性烷基化,顺利制备得到 β-酮酯17;再使用稀盐酸选择性脱去烯丙基上的TMS基团,以85%收率制备得到环化前体12;随后,再用前述开发的最优环化方法,合成期望双环[3.2.1]辛烷11,收率53%。
接着,化合物11在二氯甲烷中,室温条件下使用三氟乙酸处理,脱去烯烃上的TMS基团,以73%收率制备烯烃18;
酮酸18经硼氢化钠还原β-酮后,再经TBSOTf处理,得到TBS保护羟基的酯19;羧酸酯19的酯基经DIBAL-H还原为醇后,再用戴斯马丁试剂氧化为醛20;四步反应总收率达到72%;
作者通过Yamamoto程序,将醛20与2-甲基丁烯酸甲酯转化为期望的加成产物21,反应转化率接近定量;
醇21首先使用MOM进行保护羟基,接着转化为Weireb酰胺22,两步收率90%;随后与甲基溴化镁发生亲核加成,再用TBSOTf对生成的醇羟基进行保护;四烯10随后在二甲苯中,BHT存在下,发生分子内Diels-Alder环化反应,以97%收率获得期望的硅基烯醇醚23作为单一产物。该反应立体选择性高,这可能得益于反应经历椅式构型的过渡态。同时,作者指出C7羟基对该Diels-Alder环化反应的立体选择性具有重要影响;
随后,使用TBAF脱去烯醇硅醚上的TBS保护基,转化为相应的酮9;研究发现,C3酮对C14羟基的脱硅基化影响巨大,因此,首先将9转化为乙酸酯24;然后再脱去TBS基团,并经过DMP试剂氧化为相应的酮25;
在液氨中使用Li还原酮25,即可以73%收率制备期望的二醇化合物26,该化合物结构通过X-单晶衍射确证;
随后,在1当量二氧化硒(SeO2)存在下,使用叔丁基过氧化氢(TBHP)处理,选择性氧化二醇26的烯丙基位,得到单一立体构型的烯丙基醇27,该反应中,二氧化硒(SeO2)的当量对反应收率影响很大;
最后,选择性氧化C3和C15的羟基,并在盐酸甲醇溶液中处理脱去MOM保护基,即可完成目标化合物1的合成。
评述
(−)-Glaucocalyxin A,结构复杂,分子内除了多个稠环结构,还有数个季碳中心,同时还有多种官能团存在,因此,精确地控制这些基团的构建,并非易事
作者通过开发的双环[3.2.1]辛烷核心骨架的合成方法,因此作为关键,快速高效地完成目标分子骨架的构建
由此,我们可以看到新方法在有机合成中的重要意义
