全合成｜(−)-Glaucocalyxin A

简介

北京大学药学院教授贾彦兴团队，开发了Mn(OAc)3辅助的炔酮自由基环化构建双环[3.2.1]辛烷结构，他们使用该方法首次完成来天然化合物(−)-glaucocalyxin A的全合成，

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该成果以通讯的形式发表在Angew. Chem. Int. Ed.，DIO：10.1002/anie.202005932

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双环[3.2.1]辛烷合成方法

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作者以底物炔酮7为模型，探索其自由基环化

1）在乙醇-乙酸体系中，加热100 度，反应3天，仅获得23%期望关环产物

2）更换为微波100度，结果6小时，收率达到27%

3）随后，只用单一溶剂醋酸，Mn(III)用量从6当量将至3当量，反应时间缩短至30分钟，收率32%

4）进一步筛选溶剂，发现如下顺序：DCE > THF > HOAc > EtOH

5）在二氯乙烷为溶剂时，发现提高温度有助于提高产率，最终优化条件为：Mn(III)需要2.5当量，微波125度反应3小时，双环[3.2.1]收率达到60%

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逆合成分析

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目标化合物1除了双环[3.2.1]辛烷核心骨架外，还有两个六元稠环，整个分子体系复杂；

作者推测目标化合物1可以通过分子内的Diels-Alder反应，构建两个稠合的六元环体系；

Diels-Alder反应前体10则可以由双环[3.2.1]辛烷11通过Yamamoto醛反应进行加成制备；

核心骨架双环[3.2.1]辛烷11可以由上述开发的自由基环化反应进行合成；

最后，炔酮12可以由简单的分子环己烯酮13、乙烯基格氏试剂14和溴代炔烃15通过不对称共轭加成-乙酰化串联反应进行制备。

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全合成解析

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Baran等人通过改进Schmalz的方法，开发了化合物14和环己烯酮13的高对应选择性共轭加成方法；作者经过多次尝试后，发现使用Mander试剂（氰基乙酸乙酯）可以快速地发生立体选择性的共轭加成、乙酰化串联反应，得到酮与烯醇混合的化合物16；接着与化合物15发生非对应选择性烷基化，顺利制备得到 β-酮酯17；再使用稀盐酸选择性脱去烯丙基上的TMS基团，以85%收率制备得到环化前体12；随后，再用前述开发的最优环化方法，合成期望双环[3.2.1]辛烷11，收率53%。

接着，化合物11在二氯甲烷中，室温条件下使用三氟乙酸处理，脱去烯烃上的TMS基团，以73%收率制备烯烃18；

酮酸18经硼氢化钠还原β-酮后，再经TBSOTf处理，得到TBS保护羟基的酯19；羧酸酯19的酯基经DIBAL-H还原为醇后，再用戴斯马丁试剂氧化为醛20；四步反应总收率达到72%；

作者通过Yamamoto程序，将醛20与2-甲基丁烯酸甲酯转化为期望的加成产物21，反应转化率接近定量；

醇21首先使用MOM进行保护羟基，接着转化为Weireb酰胺22，两步收率90%；随后与甲基溴化镁发生亲核加成，再用TBSOTf对生成的醇羟基进行保护；四烯10随后在二甲苯中，BHT存在下，发生分子内Diels-Alder环化反应，以97%收率获得期望的硅基烯醇醚23作为单一产物。该反应立体选择性高，这可能得益于反应经历椅式构型的过渡态。同时，作者指出C7羟基对该Diels-Alder环化反应的立体选择性具有重要影响；

随后，使用TBAF脱去烯醇硅醚上的TBS保护基，转化为相应的酮9；研究发现，C3酮对C14羟基的脱硅基化影响巨大，因此，首先将9转化为乙酸酯24；然后再脱去TBS基团，并经过DMP试剂氧化为相应的酮25；

在液氨中使用Li还原酮25，即可以73%收率制备期望的二醇化合物26，该化合物结构通过X-单晶衍射确证；

随后，在1当量二氧化硒（SeO2）存在下，使用叔丁基过氧化氢（TBHP）处理，选择性氧化二醇26的烯丙基位，得到单一立体构型的烯丙基醇27，该反应中，二氧化硒（SeO2）的当量对反应收率影响很大；

最后，选择性氧化C3和C15的羟基，并在盐酸甲醇溶液中处理脱去MOM保护基，即可完成目标化合物1的合成。

评述

(−)-Glaucocalyxin A，结构复杂，分子内除了多个稠环结构，还有数个季碳中心，同时还有多种官能团存在，因此，精确地控制这些基团的构建，并非易事

作者通过开发的双环[3.2.1]辛烷核心骨架的合成方法，因此作为关键，快速高效地完成目标分子骨架的构建

由此，我们可以看到新方法在有机合成中的重要意义