ACC热评丨补牢增羊，吡非尼酮可阻止纤维化进展，减少既存瘢痕

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编者按

约50%的心力衰竭患者为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），虽然心力衰竭可能有多种原因，但高达2/3的HFpEF患者有心肌纤维化及疤痕形成（射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）也可因心肌纤维化而心功能不断恶化）。ACC 2021公布的一项研究探讨了吡非尼酮能否逆转HFpEF

患者的心肌纤维化，本刊特邀首都医科大学附属北京安贞医院王红教授进行点评。

吡非尼酮原本为治疗特发性肺纤维化药物，被认为通过抑制TGF-a合成分泌、抑制成纤维细胞增生及功能、抑制疤痕形成的过程起作用。吡非尼酮能否逆转HFpEF患者的心肌纤维化，继而改变心脏重构、提高心脏功能和患者生活质量？

本次ACC LBCT发布了由曼彻斯特大学Chris Millers作为第一作者的临床前研究-PIROUETTE试验。研究利用心脏磁共振成像（CMR）筛选HFpEF患者，纳入心肌细胞外容积（ECV，评估心肌纤维化的手段）≥27%的患者94例，平均分配在吡非尼酮组和安慰剂组，治疗12个月后再次CMR评价，共有39例吡非尼酮组患者和41例安慰剂组患者完成研究。其基线特征如表1：

表1. 患者基线特征

主要终点：吡非尼酮显著减少心肌纤维化（表2）。因果分析显示：每增加服用吡非尼酮100片，随访52周平均ECV减少0.06%（P=0.01）。

表2.随访12个月两组ECV差异

图1. 随访52周，两组间LogNT-proBNP的差异

次要终点分析显示：①吡非尼酮显著降低NT-proBNP水平（图1）；②两组左心室舒张功能、心房大小和功能、右心室大小和功能无差异；③虽然吡非尼酮组患者6 min步行距离稍长，但比较对照组无统计学差异；④生活质量量表（KCCQ）值亦无差异。

在药物安全性方面，主要不良反应是恶心、失眠和皮疹，两组SAE无差别。

专家点评

近年来，新的心力衰竭治疗药物不断出现，如血管紧张素Ⅱ受体-脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI）用于有症状的HFrEF患者，特别对接受ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等药物治疗效果不佳的患者；DAPA-HF研究发现降糖药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂改善HFrEF患者预后，特别是改善Ⅱ型糖尿病心力衰竭患者预后，未来可期；GALACTIC-HF试验表明在HFrEF患者中，接受肌球蛋白激动剂治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者发生心力衰竭事件和心血管死亡的复合风险更低；VICTORIA研究发现一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，调节一氧化氮—可溶性鸟苷酸环化酶—环磷酸鸟苷（NO-SGC-cGMP）的途径减轻心力衰竭患者炎症反应，改善HFrEF患者预后。

心力衰竭创药的突破点在于将生物信号通路和药物作用机制联系起来，PIROUETTE研究发现抑制纤维化逆转了心力衰竭的病理过程，虽然ECV的减少是否降低患者心力衰竭住院率和死亡率尚需要更大规模的前瞻研究，细胞外基质已然成为心力衰竭治疗的靶点。与现有和现在同样处于早期临床研究阶段的心力衰竭治疗药物相比，吡非尼酮不仅阻止了纤维化的继续，而且减少既存的瘢痕或纤维组织。也就是说，吡非尼酮不限于亡羊补牢，更可能是补牢增羊的方法。

另外，选择HFpEF患者进行分析，也具有一定先进性。若论不足，则是临床前研究例数较少、观察时间短，未将死亡率等作为终点。

专家简介

王红教授

首都医科大学附属北京安贞医院心外ICU 主任医师，

医学博士，首都医科大学危重症医学系 硕导

中国医师协会体外生命支持专委会 委员

《中国体外循环杂志》常务编委

获北京医学科技一等奖1项，北京科技进步二等奖2项，中华医学科技三等奖1项。担任多家SCI期刊审稿人