诺奖得主加持，这家免疫抗体药新锐用“C+2E”策略布局管线并将开启“加速跑” | 专访非同生物

放眼中国肿瘤创新药，随着一系列政策的出台，低端仿制药模式被逐步压缩，同时肿瘤发病率和死亡率逐年攀升，创新型抗肿瘤药物市场需求不断上涨，国内抗肿瘤生物创新药发展空间巨大。近些年，包括单抗、多抗、ADC 药物、细胞治疗等等的生物药在国内蓬勃发展。不同的公司在技术平台的选择上各有不同，技术成熟度居中、发展潜力大的技术平台及靶点成为大部分新锐公司的首选。
“目前单双抗赛道十分拥挤，只要是一个好靶点，大家都会趋之若鹜，然而真正被业内认可的 “好” 靶点却很少。实际上，往往不是靶点不好，而是大家对于靶点和候选分子的作用机制缺乏充分了解和认知。我们更愿意在深入探索分子机理和机制上面下功夫。” 李庆博士这样说，他是抗体药新锐公司非同生物（以下简称为 “非同”）的创始人兼 CEO。
图 | 非同创始人兼首席执行官李庆（来源：受访者提供）
在创办非同之前，李庆是中山大学药学院的教授，在中山大学期间专注于肿瘤免疫治疗药物的研发。他曾主导开发 IL-15、AST3424 等项目，现阶段已经相继进入临床研究阶段。
李庆在斯坦福大学做博士后研究期间师从诺奖化学奖得主 Roger Kornberg 教授，目前 Roger 仍担任非同的首席科学顾问。Roger 拥有丰富药物研发和商业化落地经验，创办了多家公司，一些公司已经在纳斯达克上市，他还在多家跨国药企担任首席科学顾问。
李庆告诉生辉：“Roger 是我们的良师益友，一路以来给予了我们很多支持和帮助，包括项目立项、靶点选择，以及靶点、药物分子筛选和适应症选择等等”。
图 | 2006 年诺奖化学奖得主 Roger David Kornberg （来源：公开资料）
目前，非同围绕 “成熟靶点 + 创新靶点” 思路搭建了 10 余条在研管线，其中，靶向 CD137 的免疫激动剂单抗进展相对较快，预计 2020 年二季度可申报 IND；创新靶点细节暂未披露。
2020 年初该公司刚刚完成了由境成资本独家投资的数千万 Pre-A 轮融资。
“我们正在进行 A 轮融资，以推进非同多条管线申报 IND 并进入临床阶段。接下来的三年，非同将会进入一个快速增长期，会有更多产品进入临床阶段。” 李庆对生辉透露道。
离职创业是为了更好地做药
2012 年，由 Roger 领衔的创新药物研发团队成功入选 “第三批广东省引进创新科研团队”，并获得 4000 万元科研基金，核心团队就包括李庆和现任非同首席科学官的王忠博士。王忠此前曾在安进从事双抗研究，而安进的 Blincyto 是目前全球已上市最成功的两款双抗之一。同时，李庆和王忠被聘为中山大学药学院教授，在中山大学期间，李庆和王忠一直在从事肿瘤免疫及相关药物的研究与开发，包括多种单双抗的探索性研究，发表了近 30 篇学术论文。
“我个人的趣向是” from bench to bed”，使自己很多有意思的想法能够得以实现，把基础科研转化为应用，能够真正做成使患者受益的药物。这是我们当初从学校离职选择创业的想法。”
2017 年，李庆与王忠决定离职创业，并与另外两名联合创始人马梵辛博士和闻守宾一拍即合共同创立非同。马梵辛此前曾担任武汉人福医药生物所所长，负责人福集团的生物大分子药物的临床前研发和 IND 申请，主导完成多个 IND 项目；闻守宾拥有丰富的药物研发临床研究经验，曾在诺华、赛诺菲和阿斯利康负责多个临床研究项目。
“新药研发是一个完整的链条，包括早期药物发现、临床前研究、IND 申请、临床设计等。我们的团队囊括了新药研发的各个阶段，大家分工明确，各司其职，配合默契。” 据介绍，李庆和王忠主要负责药物发现阶段，从事成药性研究、项目立项工作；马梵辛负责项目管理、工艺开发和临床前研究；闻守宾则主要负责临床研究。
“我们是学院派团队，团队科研背景深厚，非常注重科学机制研究。因此，非同的定位也是一家 science-driven 的生物制药公司，更愿意对所选择的靶点以及分子机制进行更深入的研究。” 李庆透露，目前非同共有 30 多名员工，60% 以上都具有硕士或博士学位，基本上都是研发人员。
他还补充道，非同目前正在进行团队的多元化和国际化建设，积极引进在跨国制药公司拥有研发和管理经验的人才。
“C+2E” 差异化开发策略
聚焦科学是非同的一大优势，不盲目追逐热点，注重数据的扎实，厚积薄发。目前非同的整体研发思路是选择机制比较清晰且相对成熟的靶点，新老靶点共同推进，比如说这些靶点处于临床研究中且尚无上市产品，或者存在大量未满足临床需求。
李庆告诉生辉：非同还是一家初创型企业，目前阶段谈不上对标，只有目标。他最推崇的目标药企是 Regeneron, 非同的商业模式也是以 Regeneron 为榜样的 “science to medicine”，以科研为本，通过研发平台释放科技，带动公司稳健良性发展。
据了解，非同现已搭建多个核心技术平台，包括定点 PEG 化非对称性双特异性抗体技术、高效单克隆抗体筛选和人源化、GS（谷氨酰胺合成酶）敲除中国仓鼠卵巢 CHO 细胞蛋白高表达系统等。非同基于其技术平台自主开发 9 条差异化大分子药物产品管线（包括单抗和双抗），正在积极而有序地向临床研究推进。其中披露靶点的管线 FTL001（4-1BB 激动剂）和 FTL004（CD38 抑制剂），FTL001 进展最快，将于明年第二季度申请 IND，FTL004 会于明年第四季度申请 IND，计划到后年共申报 5 个 IND 项目。
图 | 在研管线（来源：非同官网）
针对 4-1BB 和 CD38 这两个相对成熟的靶点，要如何实现产品真正的差异化？
在李庆看来，要实现产品真正的差异化，可以从 Regeneron 提出的竞争力（Compete ）、增强（Enhance）、扩展（Expand）三个方面进行分析和布局，总结起来就是 “C+2E” 差异化开发策略。具体来说，竞争力是指与同类竞品比药效和安全性，这是做药的关键所在；增强是指通过和其他产品联合用药，进一步增强产品的响应率；扩展是指以临床需求为突破口，开发不同的适应症，从适应症减少同质化问题。
近年来，随着 4-1BB 在 CAR-T 和双抗中越来越多积极数据的出现，已经被视为肿瘤免疫疗法中极具潜力的明星靶点。然而，尽管多家制药公司布局 4-1BB 单抗，但截止目前全球基本尚无进入到临床 III 期研究阶段的产品。4-1BB 是一种 T 细胞共刺激受体，与其主要配体 4-1BBL 或抗体激动剂结合，激活后可以增强 T 细胞对肿瘤的杀伤作用。
图 | 4-1BB/4-1BBL 通路激活 T 细胞示意图（来源：Cancer Gene Therapy）
当前激动剂研发的难点在于两点，一是激动剂作用机制更复杂，对其作用机制理解不足；二是在临床治疗中难以确定治疗窗口。
在研 4-1BB 单抗产品存在疗效和毒性相矛盾的问题。BMS 的 4-1BB 抗体激动活性强，但是肝毒性强烈；而辉瑞的 4-1BB 抗体毒性比较小但激活作用比较弱。
FTL001 打算如何克服这两大难题？
李庆告诉生辉，以什么样的方式激活 4-1BB 至关重要，我们筛选分子的思路是模拟 4-1BB 配体天然的激活方式，也就是说 “踩油门的同时拉刹车”。
据李庆介绍，通过深入研究 4-1BB 的分子机制，非同筛选出来的药物分子可以达到激活和抑制效果的平衡。FTL001 与 4-1BB 结合表位与 BMS / 辉瑞的结合表位不同，是与内源性配体 4-1BBL 的结合表位重合，可阻断后者与 4-1BB 结合，既通过模拟天然配体的作用方式激活 4-1BB，又阻止了 4-1BB L 传导的负反馈信号。这样能够优化抗体亲和力，寻找剂量的平衡点。同时改造了抗体的 Fc 段，沉默 IgG1 ADCC/CDC 功能。FTL001 的设计思路与今年 5 月礼来发表在 Molecular Cancer Therapeutics 文献的药物分子设计思路一致。（注：具体文献见参考部分）
图 | FTL001 作用机制（来源：受访者提供）
FTL001 差异化布局主要体现在上文提到的三个方面：一是根据分子作用机制筛选成药性最好的分子，在药效以及安全性方面更具竞争力；二是选择与其存在协同机制的药物进行联合用药，通过 Combo 提高响应率；三是选择与现有产品不同的适应症。同时，非同以自身的具有独特优势的 4-1BB 抗体为平台，设计和研发出一系列双抗产品。
非同另一条进展较快的管线是 FTL004，这是一款 CD38 抑制剂。CD38 是一种 II 型跨膜糖蛋白，其表达与多种疾病相关。大量研究显示其在大量恶性血液肿瘤中高度表达，尤其是在多发性骨髓瘤（MM）等恶性血液肿瘤中，因此 CD38 也被视为开发 MM 治疗性药物的热门靶点之一。
图 | CD38 作用机制（来源：Cancer Immunity and Immunotherapy）
目前该靶点已经有两款有代表性的上市产品，分别是强生的 daratumumab 和赛诺菲的 isatuximab。
2015 年，强生的 CD38 单抗 daratumumab 首次获得 FDA 批准用于治疗 MM，上市 5 年来其已经从四线药物变成了一线药物，2019 年 daratumumab 已经成为年销售额近 30 亿美元的 “重磅炸弹”。daratumumab 选用 IgG1 抗体亚型，通过抗体的 Fc 段介导一系列免疫反应从而杀伤肿瘤细胞，包括 ADCC、ADCP、CDC 效应，其响应率保持在 60% 左右。
今年 3 月，赛诺菲的 CD38 抑制剂 isatuximab 获得 FDA 批准用于治疗成年 MM，这款 CD38 单抗与强生的产品具有明显的差异化。isatuximab 既可以直接诱导细胞凋亡，又可以通过 Fc 段发挥杀伤作用，药效更强。主要面向对强生的 CD38 无响应的患者，在适应症上面与 daratumumab 有一定的互补。
李庆告诉生辉，FTL004 与已经上市的两款 CD38 单抗的结合表位不同，信号传导也不相同，CD38 抗体与细胞结合以后会启动细胞的自杀程序，直接诱导肿瘤细胞凋亡。临床前研究显示，其直接杀伤肿瘤细胞杀伤效果比 Isatuximab 更强，毒性更低，产品稳定性好；在适应症上面，强生和赛诺菲适应症选择的是 MM，而非同更看重 CD38 抗体在实体瘤上的应用，CD38 具有治疗实体瘤的潜力。
中美肿瘤免疫疗法差距不大，关键在于原创性
对于制药公司来说，一个好的靶点可遇而不可求，所以像 PD-1/PD-L1、CD3 以及 CD19 等经过临床验证有效且成熟的靶点自然会受到热捧和追逐。事实上，当前已知以及成熟的靶点其实只是冰山一角，很多未知的潜在靶点才是真正有待开采的矿石。
从一堆矿石中开采出真正有价值的 “宝石”，需要不断探索和挖掘，需要不断的试错，没有人能点石成金。通过大量试错，才能从中找到真正有价值的靶点。
在李庆看来，中美肿瘤免疫疗法差距不大，可以说是紧跟欧美国家的步伐。但是目前最大的问题在于缺乏原创性，而靶点缺乏原创性的关键在于原创性探索性研究少。
李庆告诉生辉，美国的探索性研究和课题很多，很多研究是兴趣驱动的，而中国对于探索性研究的资助比较少，相应的探索性试验也就少。不过，“十八大” 以来，政府把创新摆在国家发展全局核心位置，高度重视科技创新，相信未来中国对原创探索性试验的资助会不断加深。随着探索性科学研究增加，未来原创性科研会相应增加，原创性科研成果的落地转化可以助力产业界做出创新性和原创性的产品。最后形成一种从原创性探索试验开始，到原创性研发，再到原创性靶点发现的生态圈，真正做到可以和欧美公司同台竞争的水平。
李庆补充道，中美产业化机制也大不相同，欧美的产业基金机制更完善。当科学家有了创业想法以后，产业基金可以提供一条龙服务，比如说搭建产业化团队，包括招募有产业化经验的管理人员、建立临床团队等。国内也要真正实现产学研与资本相结合，也就是产学研资全链条，推动试验室科研成果的高效转化落地。
参考资料：

  • Characterization of 7A5: A Human CD137 (4-1BB) Receptor Binding Monoclonal Antibody with Differential Agonist Properties That Promotes Antitumor Immunity

-End-

赞 (0)

相关推荐