MIT Picower 研究所蔡立慧：探究 DNA Damage 背后的机理成因，是人类克服阿尔兹海默症的关键丨专访
“在记忆力减退的最初征兆出现之前，大脑的微观变化就已经开始。”
大脑有近 1000 亿个神经细胞（神经元），不同的神经细胞之间相互联结并形成通信网络，以承担各种特殊的工作。其中，一些神经细胞参与思考，学习和记忆；而另一些神经细胞让我们拥有视觉，听觉、触觉和嗅觉的能力。
为了完成上述复杂的工作，每一个脑细胞运转如同一个“小型工厂”。他们“获取物资”（收集信息），产生能量、建造“设备”（神经系统的搭建）、“摆脱废物”（衰老细胞的交替），处理并存储信息，用高强度的工作来维持大脑的正常运转。
但退化性神经疾病的出现，让大脑神经工厂部分 “停工”，阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）无疑是其中最棘手的疾病之一，其治疗方案至今无果。世界难题“阿尔茨海默症” 会阻止细胞工厂的部分正常运转，随着损伤的扩散，细胞将失去“工作能力”，最终走向凋亡，而这将导致大脑出现不可逆转的恶性损伤。
当下，关于阿尔茨海默氏症治疗方案的研发一直处于生物医学研究的最前沿，阿尔茨海默症的病理成因究竟是什么？未来又该从哪些方向去根治这一疾病？带着这些疑问，生辉专访了麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT) Prof. Li-Huei Tsai 实验室的主要负责人、MIT Picower 学习与记忆研究所所長董事 Li-Huei Tsai 教授，以及在实验室展开系统性研究的 Ping-Chieh Pao 博士，Tsai 教授对阿尔兹海默症等神经退化性疾病的研究有超过 20 年的丰富经验，她本人也是美国国家发明院院士。而 Ping-Chieh Pao 博士不久前刚刚在 Nature Communications 上发表了关于老化以及阿尔兹海默症病理研究的相关论文。
（蔡立慧教授，受访者提供）
探究 DNA Damage 背后的机理成因，是治疗阿尔兹海默症的关键
Prof. Li-Huei Tsai 所在的实验室主要针对阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）病例研究，“我们早期的工作主要研究 AD 的成病机制 （mechanism），现在主要在寻找可治疗该疾病的新靶点。”Tsai 教授表示
（Ping-Chieh Pao 博士，受访者提供）
Tsai 教授及其团队发现，一种名为 HDAC1 的酶对于年龄相关的 DNA 损伤的修复、记忆等认知功能相关的基因的正常表达至关重要。DNA 损伤会导致大脑衰老和神经退化性疾病，而 DNA 损伤的修复效率在阿尔茨海默氏症患者和正常的老年人体内都经常降低。
图丨相关研究（来源：Nature Communications ）
Tsai 教授和 Pao 博士告诉生辉，在小鼠模型的研究中，当 HDAC1 缺失时，随着小鼠年龄的增长，一种特定类型的 DNA 损伤就会在脑内累积。“我们这个项目已经做了很久了，我们很早就发现 DNA Damage（DNA 损伤）是 AD 早期发病的 pathology（病理成因）之一，当脑神经还没有出现任何疾病症状之前，DNA Damage 就已经存在，因此我们估计 DNA Damage 与跟神经退化之间存在较大的关联。”
当谈及 DNA 损伤如何导致大脑衰老和神经退化性疾病，Tsai 教授认为，DNA Damage repair 的过程产生错配和误差会影响神经系统的功能。
“其中最有趣的一点是当老鼠还年轻的时候，一切看起来都很正常。可是当他们老了以后，问题就开始出现。老年小鼠的脑细胞中会出现很多 DNA Damage ，与正常的小鼠相比，它们的学习能力、记忆的功能也退化得非常快。这揭示了本项研究中最重要的发现，那就是 DNA Damage 和老化是很有关联的，如果 DNA 损伤没有好好的被 repair（重新修复），老化的过程就会加速，这将影响到神经系统的功能。”Tsai 教授说到。
“当把一种激活 HDAC1 的药物作用到小鼠，该药物表现出可逆转损伤、改善认知的功能。”
当发现 HDAC1 是可减缓 DNA Damage 的重要靶标，Tsai 教授及其团队选择了一种名为 “exifone” 的药物对该靶点展开系统的试验，以探究背后的作用机理及表现情况。“这个药物是一种非常有趣的药，在几十年前就已经发现，在欧洲，尤其是在法国，就被用于治疗失智症，可是后期发现 exifone 也会引发一些后遗症，例如影响患者的肝脏功能，所以这个药在欧洲就被停止临床使用了，可是没有人说明的它作用机制究竟是什么。”
Tsai 教授团队发现 exifone 可以特定激活 HDAC1，从而阻止神经退化等失智疾病的发生。“在知道这个结果后，有必要展开这一方面的后续研究，寻找结构相似的小分子药物，在保证药物功能并且不会导致相关的肝脏后遗症的前提下，将其应用于 AD 以及老化这一疾病的治疗。”
治疗误区让人类迟迟无法攻克阿尔兹海默症海默症
国内外关于阿尔兹海默症等研究已经经历了较为漫长的时间，但这一疾病仍未被克服。
关于这一点，Tsai 教授告诉生辉，阿尔兹海默症之所以难以治疗，主要由于其病理成因并不是单一的。“大家普遍把阿尔兹海默症当成是一种单一的疾病，事实并非如此，AD 具有多种不同的 etiology(病因），所需要的治疗方法也不同，现在所有处于临床测试的药物，好像把 AD 只当做一种疾病，大家也选择用同样的治疗方法，临床效果不太显著。”
基于此，Tsai 教授认为，现阶段需要把阿尔兹海默症的治疗方法化、策略化，根据不同的病因把阿尔兹海默症按照类型进行区分，再发展针对性的治疗方法。
“我觉得这一点非常重要。”
但当失智已然发生，想要转变已时机已晚。“我同意这一观点，因为当失智已经出现的时候，很多脑神经细胞已经凋亡，脑神经组织也发生强烈的变化，所以复原结构损伤这一过程难以实现。所以，现阶段最重要的是要找到与发病相关的 biomarkers（生物标记物），尤其发病早期的生物标记物，通过它预测什么人有患阿尔兹海默症的可能性，越早治疗，成功性就越大。”
但 Tsai 教授告诉生辉，寻找其他的 biomarkers 并不是他们研究中最重要的目标，寻找个性化的治疗方案才是。
患有阿尔兹海默症会导致患者体内沿脑血管的淀粉样蛋白沉积，并最终引发一种被称为 “脑淀粉样血管病（CAA）” 的疾病，从而损害血脑屏障（BBB）功能并加速认知退化，在 Tsai 教授及其团队的最新研究中，他們发现载脂蛋白 E4 （APOE4）為导致脑淀粉样血管病（CAA）的重要因素之一。
“最新的研究中，我们发现 Alzheimer's disease 患者的最突出遗传因子 APOE4，它影响着多种不同的细胞形态，我个人认为阿尔兹海默症患者必须针对他们的体内 APOE 基因亚型需要个性化的治疗方案。”
图丨相关研究（来源：Nature Medicine ）
目前干细胞疗法和 CRISPR 基因编辑技术仍无法解决 AD 治疗难题
相比于传统的治疗方案，现阶段的新兴技术——干细胞疗法和 CRISPR 基因编辑技术是否会改变阿尔兹海默症治疗的现状？Tsai 教授认为，这条漫长的路科学家们还要走很久。
“用干细胞技术去治疗神经退化症，我们还处在非常早期的阶段。治疗过程中，也有一些不确定因素需要去克服：当干细胞进入患者体内，第一，如何保证生存；第二，是否可控，其引发的一系列免疫反应，也最大的隐患之一。虽然现在很多人已经把干细胞注射到老鼠体内，去观察它们会如何作用，但是我觉得干细胞疗法的实现路径还十分漫长。”
而对于 CRISPR 基因编辑技术也面临同样的处境。“我认为对于其他由单点基因导致的孤儿疾病，CRISPR 具备较大的应用空间，但阿尔兹海默症的成因太过复杂，这给 CRISPR 基因编辑技术的应用带来了巨大的阻碍。”
关于未来的研究，Tsai 教授也对生辉表示，她乐于和国内的公司展开合作，基于其对阿尔兹海默症的病理研究，在已经被发现的靶标上展开小分子药物的筛选工作。“我是一个 strong believer，我认为应该对科学家的研究进行科技成果转化，因此，能够和国中本土的企业展开相关的合作，一起去探索下游药物开发的可能性是十分必要的。”
“就像没人能回答人类何时才能真正克服阿尔兹海默症，但是科学家们仍在砥砺前行。”
关于 Li-Huei Tsai
Li-Huei Tsai 是麻省理工学院脑与认知科学系皮考尔神经科学教授、皮考尔学习与记忆研究所（Picower）所长，也是麻省理工学院“ Aging Brain Initiative ”的首席研究员。
关于 Li-Huei Tsai labrory
Li-Huei Tsai labrory 致力于探究影响学习和记忆的神经系统疾病病理学和机制，尤其是阿尔茨海默症。从三个方向出发，在分子、细胞层面对神经退行性疾病展开研究：1）基因表达与疾病的关系；2）大脑电路和系统如何受到影响，例如伽玛脑节律如何被破坏，但可以通过感觉刺激得到增强；3）使用人诱导多能干细胞（IPSC）建立老年痴呆症疾病模型。Tsai 教授 2006 年从哈佛医学院来到麻省理工学院，自 2009 年起担任 Picower 研究院院长，她是国家医学院和国家发明家学会的成员。
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