精神障碍的 “祛魅”，追寻生物学基础和靶点
许多病人同时患有多种精神障碍，例如同时患有焦虑和抑郁症或同时患有精神分裂症和躁郁症，长时间以来，人们都在尝试找出原因。
2018 年，丹麦精神科医生 Oleguer Plana-Ripoll 等人发现，所有的精神障碍都与患上其他精神障碍的风险增加相关。这项研究成果于 2019 年 6 月发表在 Science 杂志上。
该研究将 1900 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日期间在丹麦出生、2000 年 1 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日期间居住在丹麦的所有个体纳入在内，对超过 590 万人进行了长达 16 年的观察。研究结果表明，在患者初次确诊某种精神障碍后的六个月内，再次被诊出患有其他精神障碍的风险非常高；一年后风险大幅下降，随后稳定在比普通人高出 2 到 3 倍的水平。
种种精神障碍的根源到底是什么？这个问题长期困扰着研究人员。而这一研究成果为这个问题提供了一个侧面的解答。
为了厘清精神障碍的根本原因，科学家在过去十年中通过对基因、大脑活动和神经解剖学的研究，积累了大量数据。他们发现，精神分裂症和自闭症等看似独特的疾病背后有一些相同的基因变异在作祟。
研究人员正在尝试从生物学层面去探究精神障碍的发病机理，并已经取得一些初步成果。尽管并不是所有问题都找到了答案，但是大多数医生都同意一个观点：将精神障碍通过症状来明确分为不同类别的认知已经过时。他们还希望，未来以生物学为基础的框架可以取代旧有的框架，并带来新的药物和治疗方法。
答案在基因中？
一个固有的假设是，每种精神障碍都各不相同，并且是由不同的原因引起的。
但很少有患者的症状完全符合所患精神障碍的标准。恰恰相反，患者常常有来自不同疾病的多种症状。这意味着对于当前精神障碍的划分框架是错误的。针对这一问题，精神科医生试图将疾病划分为更精细的亚型，但亚型仍不能很好地反映出许多患者的症状。
从 2011 年开始，美国国家心理健康研究所提出了一项名为 “研究领域标准” 的计划，开始要求对精神障碍的生物学基础（而不是症状）进行更多的研究。从那以后，精神障碍的生物学研究激增，重点集中在遗传学和神经解剖学等领域。
在过去的十年中，科研领域涌现出大量从基因角度出发的精神病理遗传学研究项目。早在 2009 年，科研工作者已经完成了精神分裂症的全基因组研究。他们识别出大量基因变异，每种变异仅导致极小程度的精神分裂症患病风险，但总体却导致了超过 30% 的风险，这些变异也与患上双相情感障碍的风险有关。
不过，这并不意味着所有脑部疾病都涉及相同的基因。由波士顿马萨诸塞州总医院遗传学家 Benjamin Neale 和都柏林三一学院的精神病医生 Aiden Corvin 领导的团队在 2018 年发现，癫痫和多发性硬化症等神经系统疾病，在遗传上与精神分裂症和抑郁症等精神障碍不同。
图丨各种疾病与基因变异的关系（来源：上述论文）
上述研究都着眼于常见的基因变异，同时，也有一些研究聚焦于罕见的基因变异。2016 年，瑞典研究人员在 Nature 杂志发布了一项针对超过 12000 人的研究，发现精神分裂症患者的极罕见基因突变的发生率异常高，这些突变通常是个体独有的。
神秘的 p 因子
一些研究人员提出了一个激进的假设：如果各种精神障碍的症状出现重叠，或多种障碍同时发生，并且许多基因都与多种障碍有关，那么可能只有一个普遍的因素使人们容易患上精神障碍。
2012 年，芝加哥大学公共卫生专家 Benjamin Lahey 首次提出这个构想。Lahey 及其同事研究了 11 种疾病的症状，并使用统计数据来检验三个不同的维度是否能较好地解释这个模型，将单纯的三个维度与三个维度加上一个 “普遍因素” 做对比。他们发现，如果加上“普遍因素”，该模型的效果会更好。
次年，这一假说得到了北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的心理学家 Avshalom Caspi 和 Terrie Moffitt 的支持。Avshalom Caspi 和 Terrie Moffitt 对一项基于 1037 人的长期研究得出的数据进行分析，发现大多数不同的症状都可以由单个因素来解释，他们将这种因素称为“p 因子”。
自 2013 年以来，有多项研究论证了他们的这一发现。Caspi 和 Moffitt 指出，p 因子不能解释一切精神障碍，他们也没有研究其潜在生物学特性，只是推测一组基因可能介导它。也有一些研究人员提出，p 因子是精神病理学所说的“普遍易感性”，但是其他因素（压力或其他的基因变异）会使患者表现出不同的症状。
最有价值的地方在于，如果 p 因子是真实存在的，则意味着各种症状不同的精神障碍可能只有一个靶点。已经有迹象表明，广义治疗与靶向治疗一样有效。2017 年的一项研究对焦虑症患者随机进行了靶向治疗和广义治疗，两种疗法效果都很好。为 p 因子寻找生物学基础，将是以其作为靶点进行治疗的第一步。
一项针对英国人的精神病理学遗传学的研究确定了一种可能的“遗传 p 因子”，即一组基因，这种基因的变异导致了人患上精神障碍的风险升高。
同时，其他研究团队也在神经解剖学领域寻找答案，一项针对 6 种精神障碍的研究发现，涉及情绪处理时，大脑灰质在三个区域收缩：分别是背侧前扣带回、右侧岛叶和左侧岛叶。但是，哈佛大学医学院临床心理学家 Adrienne Romer 随后进行的研究却确定了三个完全不同的区域：脑桥、小脑和部分皮质，其作用包括管理基本的身体功能和运动功能。理解这一点的关键可能是关注人类大脑的执行功能，这一能力依赖于大脑的许多区域。Romer 和 Satterthwaite 发现，大脑执行功能紊乱或许就是那个神秘的 p 因子。
不过，精神障碍的真正致病因素仍需更多生物学层面的证据来证明，p 因子的假说也仍未被广泛接受。正如 Benjamin Neale 所说：“我不太确定 p 因子是不是答案，至少在遗传学水平上，我们对许多精神障碍仍知之甚少。”
参考：
https://www.nature.com/articles/d41586-020-00922-8
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