慢性淋巴细胞白血病起源于淋巴组织，肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞，通常表现为贫血、无痛性淋巴结肿大或肝脾大，预后约25%的患者有微小残留病变，患者出现残留病变及时治疗获益较高。伊布替尼是一类BTK抑制剂，通过抑制BTK阻断B细胞抗原受体信号通路的激活，诱导肿瘤细胞凋亡，适用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤治疗；维奈克拉是一种BCL-2抑制剂，是全球唯一获批上市的基于细胞凋亡机制开发的药物，通过抑制Bcl-2达到促进CLL细胞凋亡的目的。根据《血液癌杂志》中发表的一项研究的结果，伊布替尼（ibrutinib，Imbruvica）和维奈克拉（venetoclax，Venclexta）联合用药可作用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞的不同亚群，表明该双靶向疗法能根除CLL患者的微小残留病变。CLL细胞的分裂亚群对伊布替尼产生应答，而CLL细胞的静止亚群优先对维奈克拉产生应答，因此联合用药方法可有效诱导两个亚群的缓解。“依布替尼能够阻止CLL肿瘤细胞增殖并驱动细胞进入血液，这样失去了淋巴结微环境的支持，肿瘤细胞会缓慢死亡。在血液中，维奈克拉发挥其抑制抗凋亡蛋白BCL-2的作用，可有效诱导静止肿瘤细胞的死亡”，福克斯切斯癌症中心的病理学教授Y.Lynn Wang博士表示。“该联合用药非常有效，疾病缓解率更高，可靶向治疗淋巴结、血液和骨髓疾病，因此微小残留病变的阴性率也较高。”本研究采用了能够促进CLL细胞稳定增殖的离体模型，以评价肿瘤细胞对伊布替尼和维奈克拉单药治疗以及2种药物联合用药的差异。在该离体模型中，第3天时发生细胞分裂，并持续增殖至第28天，某些情况下能够增殖10周。“这种方式更符合肿瘤细胞的正常表现，因此该模型也更接近于人体真实情况”，Y.Lynn Wang表示。总共评价了31例患者，年龄范围为36岁至88岁，大多数患者接受过既往治疗（n =19）、对伊布替尼不耐药（n =23）、以及未携带BTK突变（n =25）。数据表明，在不耐药和耐药队列中，伊布替尼对肿瘤细胞活性均无显著抑制作用，这也证实了既往报告中伊布替尼不会直接诱导细胞死亡的结果。不过，与对伊布替尼耐药的细胞相比，对伊布替尼不耐药的细胞的增殖显著降低。另一方面，在伊布替尼不耐药队列（P < .001）和伊布替尼耐药队列（P < .01）中，维奈克拉治疗均显著降低了活细胞的数量。尽管伊布替尼治疗对活细胞数量的影响并不确定，但无论患者对伊布替尼是否耐药，维奈克拉治疗减少了肿瘤细胞的总数量。伊布替尼显著降低了不耐药队列中CLL肿瘤细胞的增殖，而维奈克拉则显著降低了两个队列中残留的静止活细胞的数量。“目前，这种联合用药尚未被批准用于CLL，但鉴于研究的结果，获得FDA批准指日可待，届时CLL患者的微小残留病变将得到有效根除”，Y.Lynn Wang博士总结道。参考资料
https://www.onclive.com/view/ibrutinib-plus-venetoclax-results-in-high-residual-disease-eradication-in-cll-model
