治疗冠心病的药物组合物.pdf
技术领域
本发明涉及一种治疗冠心病、心绞痛的药物组合物。
背景技术
冠心病、心绞痛是心血管的常见病和多发病，亦是难治病之一。据统 计，全球每3例死亡中就有1例是由心血管疾病所致。现在随着人们生活 水平的提高，素有“富裕病”之称的心血管疾病有逐渐上升趋势，因此临 床上急需一种新型速效、高效的特效药物。
目前用于治疗冠心病、心绞痛的急救药物主要有盐酸川芎嗪注射液， 速效救心丸，硝酸甘油含片等，西药虽然疗效确切迅速，但由于其自身的 毒副作用日益受到局限。近年来，有关盐酸川芎嗪静滴所致的一些不良反 应如药疹、血管神经性水肿、上消化道出血、哮喘、过敏反应等报道逐渐 增多。速效救心丸虽属纯中药制剂，由于其采用原料药材直接入药，致使 服用剂量偏大。再加上病人长期服用一种药物后，容易产生耐受性。
发明内容
本发明的目的旨在为临床上提供一种新型、速效、高效、低毒、低剂 量的药物，增加临床用药的选择，避免长期服用产生耐受性。
本发明直接采用川芎的有效部位——川芎总碱提取物入药，这样既可 降低服用剂量，减少毒副作用，同时又可避免因药材来源不同而导致的批 与批之间存在差异的可能，使得投料更加准确。辅以麝香，以增强川芎总 碱提取物的作用。
本发明的技术方案是：提供一种用于治疗冠心病、心绞痛的药物组合 物，其组成按重量比为：川芎总碱提取物70～99.9％，麝香70～99.9％。上 述药物组合物可制备成治疗心脑血管疾病的药物，制剂类型为口服制剂。
本发明药物组合物具有如下效果：
1、提高心肌营养血流量，降低心肌耗氧量。
2、扩张冠状血管，增加冠脉流量。
3、降低血粘稠度，改善血液流变性。
4、抑制血小板聚集和凝血素的生成。
5、具有防止血栓形成的作用，而且还可溶栓。
6、增强机体免疫功能。
7、作用迅速。
具体实施方式
本发明具体实施方式是：
提供一种治疗治疗冠心病、心绞痛的药物组合物，由下列成分组成 (重量比)：川芎总碱提取物70～99.9％，麝香70～99.9％。优选的组成比 例为(重量比)川芎总碱提取物80～99.5％，麝香0.5～20％。更优选的组 成比例为(重量比)川芎总碱提取物95～99.5％，麝香0.5～5％。上述治疗 冠心病、心绞痛的药物组合物，加上药学上可接受的辅料，制备成口服制 剂。优选的剂型是滴丸或分散片。所述的药物组合物可用于制备治疗心、 脑血管病的药物。
川芎总碱提取物的制备工艺：
川芎颗粒用30％-70％酸性乙醇(PH3～5.5)渗漉，收集渗漉液，减 压回收乙醇，高速离心分离除杂，过无机膜(0.2～0.8μm)，将透过液超滤 (截留分子量1000～8000)继而纳滤，收集浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉， 固形物收率为10％左右，其中川芎总碱含量不低于20％。
滴丸的制备制备工艺：
将滴丸基质于水浴中加热溶化，加入制备的川芎总碱提取物以及麝香， 搅匀，按照滴丸常规制备方法制备。滴制温度(40～80℃)，滴速30～80 丸/分钟。
辅料可以是：聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，明胶， 微粉硅胶，吐温-80，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维 素，低取代羟丙基甲基纤维素，卡波姆，聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯，泊 洛沙姆，尿素，含量为5-40％，冷凝液可以是二甲基硅油，液体石蜡，植 物油，碱性水溶液。
分散片的制备制备工艺：
将制备的川芎总碱提取物、麝香与辅料混合，辅料用量为1～30％，按 常规片剂制备方法制成分散片。
辅料可以是：羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，改性淀粉，羟甲基纤维素 钠，羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基甲基纤维素，微粉硅胶，交联聚维酮、 淀粉，糊精，乳糖，甘露醇，海藻酸钠，硬脂酸镁，含量为1-30％。
经动物实验证明，本发明的药物组合物具有以下作用：
1、提高心肌营养血流量，降低心肌耗氧量。
2、扩张冠状血管，增加冠脉流量。
3、降低血粘稠度，改善血液流变性。
4、抑制血小板聚集和凝血素的生成。
5、具有防止血栓形成的作用，而且还可溶栓。
6、增强机体免疫功能。
7、作用迅速。
1、对脑垂体后叶素致豚鼠急性心肌缺血心电图的影响
动物：豚鼠 300-400g 雌雄兼用
器材：心电图机(上海光电医用电子仪器有限公司ECG-6511) 慢速滴注装置等
药物：脑垂体后叶素10mg/ml(天津市生物化学制药厂2000501) 乌拉坦200mg/ml 本发明药物组合物。
方法：豚鼠随机分为3组，腹胫注射乌拉坦溶液1g/kg麻醉，仰卧固定， 剥离颈静脉，插入滴注装置，以0.02ml/min匀速向静豚内注入生理盐水， 描记V3正常心电图。加入脑垂体后叶素0.5U/10g，调整速度为0.6ml/min。 1min后改为原速。注入脑垂体后叶素后，立即描记V3心电图，1min内，每 15s一次，1-5min，30s一次，以后，每5min描记一次。
心电图恢复正常后，加入药物，速度为0.6ml/min，2min后改为 0.02ml/min，给药5min后，按前法重复给予脑垂体后叶素，并描记心电图， 对照组给予同容量生理盐水，阳性组给予延胡素总碱。
剪下心电图，测量并比较给药前后心电图ST段上移及T波升高的变化， 结果见表1。
表1 对脑垂体后叶素致豚鼠急性心肌缺血心电图的影响 X±SDmm
ST段上移最大值 T波增高最大值
剂量
组别 动物数
mg/kg
给药前 给药后 给药前 给药后
生理盐水 --- 6 2.97±1.18 2.76±1.15 11.61±4.07 11.32±4.65
延胡素总碱 20 6 3.11±1.76 1.37±0.95* 11.42±5.22 7.21±3.36*
本发明药物
15 6 2.91±1.06 1.42±0.98* 11.46±4.35 7.11±3.28*
组合物
*与对照组相比P＜0.05
结果显示本发明药物组合物能显著抑制脑垂体后叶素致豚鼠急性心肌缺 血心电图ST段上移和T波增高。
2、对家兔急性心肌梗塞范围的影响
动物：家兔2.5±0.3kg雌雄兼用
器材：兔台、手术器材
药物：N-BT染色液(0.5％硝基四氮唑磷酸缓冲液，2％盐酸普鲁卡因) 延胡素总碱、本发明药物组合物
方法：2％普鲁卡因局麻，开胸，用0000号丝线双重结扎冠脉前降支，缝合 关闭胸腔，肌注160万青霉素抗感染。腹腔注射给药，结扎72h后，处死 动物，取出心脏，生理盐水洗净余血，分离心室称重，切片，置N-BT染色 液中，37℃恒温水浴染色15min，分离蓝色(正常心肌)及不着色(梗塞心 肌区域)称重，计算百分率，结果见表2。
表2 对家兔急性心肌梗塞范围的影响 X±SD
组别 剂量mg/kg 动物数 心室总重量(g) 梗塞重量(g) 百分率％
生理盐水 --- 6 4.76±0.38 0.72±0.23 15.13±2.17
延胡素总碱 20 6 5.02±0.39 0.28±0.27 5.58±102*
本发明药物组合物 15 6 5.05±0.36 0.30±0.21 5.94±1.97*
*与对照组相比P＜0.05
结果显示本发明药物组合物能显著抑制家兔急性心肌梗塞。
3、对家兔心肌缺血再灌注损伤的影响
动物：家兔2.5±0.4kg雌雄兼用
器材：手术器械、匀浆器UV-2100分光光度计(尤尼柯(上海)仪器有限公司) 多道生理色录仪
药物：四乙氧基丙烷，十二烷基硫酸钠，硫代巴比妥酸，正丁醇、吡啶， 醋酸，延胡素总碱、本发明药物组合物。
方法：用20％乌拉坦(5ml/kg)静脉麻醉后固定，分离左侧颈总动脉，右侧 股动、静脉，静脉注入0.3％肝素(3ml/kg)后将内径1.5mm导管自颈总动 脉插入左室，连接压力换能器，输入多道生理记录仪，监测左室内压，室 内压变化速率(dp/dt)。另一导管插入脉动脉监测平均股动脉压变化。股 静脉输液，速度为每小时15ml/kg，开胸固定，待结扎冠状动脉左室支。
于冠状动脉结扎前后连续记录平均股动脉血压，左室压及左室压变化 速率，冠状动脉结扎后出现室颤或麻醉死亡的弃去，剩余动物随机分三组。 对照组，结扎左室支1h，松开结扎线再灌注1h，不给药，给药组，结扎左 室支1h，松开结扎线再灌注1h，再灌前5min以每分钟0.5ml/kg速度输入 药物。观察结束后迅速取出心脏，取缺血及非缺血区组织各0.3g，用3ml 生理盐水在匀浆器内制成10％组织匀浆。
MDA(丙二醛)测定：取0.2ml组织匀浆→加入0.2ml 8.1％十二烷基硫 酸钠→加入20％醋酸→加入1.5ml 0.8％硫代巴比妥酸→加蒸馏水至4ml，95 ℃水浴60min后冷却后加蒸馏水10ml及正丁醇吡啶混合，4000rpm离心 10min→取上层液532nm测定光密度，四乙氧基丙烷作标准对照，MDA含量 用nmol/g wet表示，以缺血部分和非缺血部分丙二醛含量的百分比，表 示缺血部位丙二醛升高程度，结果见表3、表4。
表3 对家兔心脏收缩功能影响(X±SD)
剂量 Dp/dt max(kpa/s)
组别 动物数 扎前 扎时 20min 60min
mg/kg
20min 60min 松时
98± 80± 73± 72±
生理盐水 -- 6
75±6.3 70±5.0 60±4.3
4.8 4.2 6.2 5.6
延胡素总 103± 88± 77± 83±
20 6 79±5.9 90±5.4* 80±5.6*
碱 5.1 5.3 6.1 6.0
本发明
99± 86± 76± 84±
药物组 15 6 78±4.7 91±5.7* 78±5.4*
4.2 5.1 5.3 5.5
合物
*与对照组相比P＜0.05
表4 对家兔心脏缺血再灌注MDA含量的影响(X±SD)
组别 剂量mg/kg 动物数 心脏缺血部位与非缺血部位MDA含量之比％
生理盐水 --- 6 137.24±11.38
延胡素总碱 20 6 196.26±24.57*
本发明药物组合
15 6 198.17±21.35*
物
*与对照组相比P＜0.05
结果显示本发明药物组合物能显著增强家兔心脏收缩功能，对家兔心脏缺 血再灌注损伤具有保护作用。
4、对大鼠急性血瘀模型血粘度的影响
动物：SD大鼠200-250g雌雄兼用
器材：血粘度计
药物：肝素钠，盐酸肾上腺素，延胡素总碱、本发明药物组合物。
方法：空白对照组，每天白开水灌胃2ml/只，连续7天，第七天停食，次 晨取血送检：
模型组：白开水灌胃2ml/只，7天后皮下注射Adr0.08ml/100g体重， 共2次，两次间隔4h，在二次注射Adr之间将大鼠浸入冰水中5min，处置 后停食，次日取血送检。
药物组：连续给药7天，7天后按模型组同法处理。
表5 对大鼠急性血瘀模型血粘度的影响( X±SD)
全血比粘度
组别 剂量mg/kg 动物数 血浆比粘度
低切变率 高切变率
空白对照 --- 8 8.54±1.29 4.26±0.63 1.98±0.12
模型对照 ---- 8 14.37±5.21 5.94±1.02 2.41±0.33
延胡素总碱 20 8 9.63±2.75* 5.22±0.74* 2.01±0.17*
本发明药物组
15 8 9.52±2.24* 5.12±0.58* 2.04±0.16*
合物
*与模型组相比P＜0.05
结果显示本发明药物组合物能显著降低大鼠血粘度。
结论：本发明药物组合物能扩张冠状血管，对抗急性心肌缺血；减少 急性心肌梗塞范围；增强心脏收缩功能，对家兔心脏缺血再灌注损伤具有 保护作用；能降低血粘稠度，改善血液流变性。本发明药物组合物通过扩 张冠状血管，抗心肌缺血，增强心脏收缩功能和改善血液流变性等作用而 发挥对冠心病的治疗作用。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但并非对本发明的限制。
实施例一
川芎总碱提取物的制备：
川芎药材颗粒20kg用50％酸性乙醇(PH3～5.5)渗漉，收集渗漉液， 减压回收乙醇，高速离心分离除杂，过无机膜(0.2～0.8μm)，将透过液超 滤(截留分子量1000～8000)继而纳滤，收集浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉 2100g，其中，经测定，含川芎总碱提取物480g。
实施例二
滴丸的制备：
将聚乙二醇6000 315g于水浴中加热溶化，加入实施例一制备的川芎 总碱提取物698g以及麝香12g，搅匀，按照滴丸常规制备方法制备滴丸 1000g。
实施例三
分散片的制备：
将实施例一制备的川芎总碱提取物780g、麝香16g与羧甲基淀粉钠、 淀粉112g混合，按常规片剂制备方法制成分散片3000片。
实施例四
取制备的川芎总碱提取物80g，麝香0.5g
麝香研成细粉后，细粉与川芎总碱提取物混合，充分混匀后，加入已 于热水浴中溶化的聚乙二醇6000中，搅匀，滴制成丸。
实施例五
取制备的川芎总碱提取物60g，麝香1.0g
麝香研成细粉后，细粉与川芎总碱提取物混合，充分混匀后，加入已 于热水浴中溶化的羧甲基淀粉钠中，搅匀，滴制成丸。
实施例六
取制备的川芎总碱提取物90g，麝香3g
麝香研成细粉后，细粉与川芎总碱提取物，微晶纤维素，淀粉混合， 按常规片剂方法制成分散片。