三阴性乳腺癌新辅助治疗的机遇与挑战
作者：郝晓鹏, 江泽飞
文章来源：中华外科杂志, 2021, 59(2)
摘 要
三阴性乳腺癌是一类特殊类型的乳腺癌，由于缺乏治疗靶点，化疗是目前主要的治疗方法。三阴性乳腺癌患者接受新辅助治疗并获得病理完全缓解，则预后明显改善。目前三阴性乳腺癌新辅助治疗方案仍以蒽环类药物和紫杉类药物化疗为主，但随着对三阴性乳腺癌分子本质认识的深入，新辅助治疗方案不断地获得探索和优化，包括铂类药物的优化，免疫检查点抑制剂、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂的使用，均获得较好效果。
三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌指不表达雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的乳腺癌。乳腺癌患者中12%~17%为三阴性乳腺癌，其预后差，易发生远处器官和中枢神经系统转移，治疗难度大。
随着对乳腺癌分类治疗认识的逐渐深入，新辅助治疗适应证已不仅限于肿瘤大小，目的也不仅是降期或保留乳房手术；改善患者的无病生存时间和总体生存时间，缩小手术范围，成为新辅助治疗的重要目标。三阴性乳腺癌对化疗较敏感，通过新辅助治疗获得病理完全缓解（pathological complete response，pCR）有利于患者在远期生存方面获益，因此，早期三阴性乳腺癌的个体化新辅助治疗逐渐获得重视。
一、新辅助治疗化疗方案的优化
蒽环类药物和紫杉类药物是乳腺癌的经典化疗药物。随着新辅助治疗方案从以蒽环为基础的方案向蒽环联合紫杉方案发展，pCR率有了明显提高。因此，通过优化化疗方案，获得更高的pCR率，并最终转化为患者生存获益，一直是三阴性乳腺癌新辅助治疗的研究重点。
1.紫杉类药物的优化：目前临床中经常使用的紫杉类药物包括溶剂型紫杉醇、多西紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇。白蛋白结合型紫杉醇不需激素预处理，在临床中颇受关注。GeparSepto-GBG69研究结果显示，采用白蛋白结合型紫杉醇方案较采用传统溶剂型紫杉醇方案，可将三阴性乳腺癌的pCR率由26%升至48%，3年无事件生存率由80.7%升至87.1%。
2.铂类药物的价值：铂类药物能够使细胞DNA双链断裂进而导致细胞死亡，用于存在DNA损伤修复障碍的肿瘤效果更佳。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）在DNA损伤修复中起重要作用，学者亦致力于探索铂类药物是否能够提高三阴性乳腺癌新辅助治疗的效果。
二期随机对照临床试验GeparSixto GBG66研究探讨了在蒽环-紫杉醇方案中加入卡铂与不含卡铂方案的新辅助治疗效果，结果表明，传统紫杉醇+多柔比星方案中加入卡铂可提高pCR率（53.2%比36.9%，P=0.005）和3年无病生存率（85.8%比76.1%，P=0.035），但Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少（65%比27%）和血小板计数减少（14%比1%）的发生率更高。
另一项二期临床试验CALGB40603的结果亦显示，紫杉类或联合贝伐单抗方案加用卡铂可提高pCR率（53%比42%，P=0.002 9）。基于以上结果，学者们设计了一项比较紫杉醇+多柔比星脂质体+卡铂联合方案与紫杉醇+表柔比星+环磷酰胺联合方案的三期临床试验，结果却显示三阴性乳腺癌患者两种方案的pCR率相当（51.7%比48.5%，P=0.584）。
为明确铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的效果，Poggio等对9项采用含铂方案的三阴性乳腺癌新辅助治疗研究进行Meta分析，发现含铂方案可以提高pCR率，但患者无明显生存获益，同时Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少和血小板计数减少的发生率明显增加。
上述研究结果提示，不加选择地在三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗方案中加入铂类药物，可能并不是最佳策略，生物标志物或许可以为选择适宜患者提供帮助。Hahnen等对GeparSixto研究中纳入的患者进行同源重组缺陷检测，发现存在同源重组缺陷的患者，加用卡铂后pCR率明显提高，无同源重组缺陷的患者中并未发现这一趋势。这提示我们，同源重组缺陷可能是选择铂类药物的生物标志物，但尚需要更大样本量的研究结果予以证实。
基于三阴性乳腺癌对化疗的敏感性，新辅助化疗方案的优化探索需要持续进行。随着分子生物学的发展，多基因检测技术的进步，分子标志物指导化疗药物选择是未来的发展方向。
二、免疫治疗的机会
三阴性乳腺癌基因组不稳定，突变负荷高，免疫浸润水平较高，被认为是免疫原性最强的乳腺癌亚型。已有研究结果显示，约20% 的三阴性乳腺癌患者程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达阳性，比例高于非三阴性乳腺癌患者。三阴性乳腺癌患者更有可能从程序性死亡受体1/PD-L1免疫检查点抑制剂靶向治疗中获益。近两年，免疫检查点抑制剂治疗乳腺癌取得突破。
Impassion130研究结果显示，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合白蛋白型紫杉醇较单药化疗能明显延长PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌患者的无进展生存时间。KEYNOTE-522研究是第一项关于免疫检查点抑制剂用于三阴性乳腺癌新辅助治疗的大样本随机对照研究，纳入新诊断的T1cN1~2或T2~4N0~2期、组织样本可评估PD-L1的三阴性乳腺癌患者，分为两组分别接受帕博利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗，化疗后序贯手术后帕博利珠单抗或安慰剂，化疗方案为卡铂+紫杉醇序贯多柔比星或表柔比星+环磷酰胺四药方案，主要研究终点是pCR（定义为ypT0/isN0）和无事件生存率；结果显示，帕博利珠组pCR率更高（64.8%比51.2%，P=0.000 55），且PD-L1阳性和阴性患者均有pCR率获益，无事件生存率首次中期分析差异无统计学意义，随访18个月的无侵袭性疾病生存时间获益达到6%（91.3%比85.3%）。
在上述研究结果的基础上，2020年欧洲临床肿瘤学会大会上学者报告了IMpassion031的研究结果，该研究旨在评价阿替利珠单抗联合化疗在早期三阴性乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性，主要研究终点是pCR（定义为ypT0/isN0）；结果显示，阿替利珠组较入组人群pCR率绝对获益达16.5%（57.6%比41.1%，P=0.004 4），PD-L1阳性患者与入组人群pCR率一致（58.8%比34.8%，P=0.021）。
除上述两项较大样本量的临床研究外，还有其他几项样本量较小的临床研究为免疫检查点抑制剂用于三阴性乳腺癌新辅助治疗提供了部分证据，pCR率为40%~70%。总体来看，蒽环、紫杉类药物化疗基础上联合免疫检查点抑制剂能够提高三阴性乳腺癌患者pCR率，对PD-L1阴性患者也有疗效，是否能够转化为生存获益仍需进一步观察。
三、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP- ribose polymerase，PARP）抑制剂的探索
BRCA基因是抑癌基因，其编码的蛋白通过同源重组通路参与DNA双链损伤的修复；而PARP参与细胞DNA单链损伤修复，对于存在BRCA基因突变的患者，如果给予PARP抑制剂，则可通过“合成致死”作用抑制肿瘤生长。在一项小样本二期研究中，15例存在BRCA基因突变的HER2阴性可手术三阴性乳腺癌采用PARP抑制剂他拉唑帕尼行单药新辅助治疗，pCR率达53%。
另一类BRCA样的乳腺癌，即存在同源重组缺陷的患者，也可能从PARP抑制剂中获益。三期临床试验BrighTNess研究纳入634例三阴性乳腺癌患者，其中15%存在BRCA基因突变，随机分为单纯化疗、化疗加卡铂、化疗加维拉帕利和卡铂三组，pCR率分别为31%、58%、53%，BRCA基因突变患者pCR率分别为41%、50%、57%，维拉帕利组同源重组缺陷阳性患者pCR率高于同源重组缺陷阴性患者，提示同源重组缺陷与PARP抑制剂疗效相关。而PARP抑制剂应用于三阴性乳腺癌新辅助治疗，如何选取合适人群、远期疗效如何，都有待更多大样本研究提供证据。
三阴性乳腺癌作为一类异质性非常强的疾病，如何进行个体化的精准治疗是研究的重点。新辅助治疗应是一系列个体化治疗的总括，优化化疗方案、加入新的靶向治疗药物，可提高三阴性乳腺癌患者pCR率，从而改善其生存。通过新辅助治疗筛选出疗效不佳的患者，在辅助治疗中进行个体化的强化治疗，这方面研究亦大有可为。更多的新靶点，以及与之配套的靶向药物的出现，也将给三阴性乳腺癌治疗带来新的机会。
参考文献【略】