【综述】肺动脉高压患者合并妊娠的临床管理

本文刊于：中华心血管病杂志, 2019,47(3) : 249-252

作者：徐婧 王亮 陈义汉 陈发东 

单位：同济大学附属东方医院

摘要

肺动脉高压是一类恶性、进展性疾病。妊娠可诱发肺动脉高压患者病情急剧加重，胎儿及孕妇死亡率高，绝大部分肺动脉高压患者应避免妊娠。靶向治疗时代，肺动脉高压患者的妊娠结局虽有所改善，但仍十分具有挑战性。对于选择继续妊娠的肺动脉高压患者，应早期开启靶向药物治疗，给予专业化的全程管理。多学科专业团队协作的产前管理、风险评估、围产期及产后管理至关重要，是改善母婴结局的关键。

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一类恶性、进展性疾病，虽然靶向药物治疗时代已经使得PAH患者中位生存期延长至7~9年，但仍不可治愈^[1]。其中，PAH合并妊娠是一类更为特殊的人群，孕妇和胎儿死亡率极高。尽管指南明确指出PAH患者应避孕或早期终止妊娠^[2,3,4]，但临床上仍会遇到这样的患者。能否正确、专业的对这一类患者进行管理至关重要，会直接导致临床结局不同。

一、PAH合并妊娠的危害

PAH合并妊娠最主要的病理生理改变是血容量、心输出量的增加，全身血管阻力的下降，以及高凝状态^[5]，从而导致病情恶化，甚至出现肺动脉高压危象（pulmonary hypertension crisis，PHC）、急性心力衰竭、恶性心律失常或急性肺动脉栓塞，导致猝死。尤其在第二、三产程初期以及产后短时期内，孕妇死亡率明显增加^[6,7]。妊娠期高凝状态及分娩过程中大量组织因子的释放，会诱发血栓性疾病，发生率约为非妊娠PAH患者的5倍^[8]。此外，PAH患者存在不同程度低氧血症，影响胎儿生长发育。对于艾森曼格综合征患者，孕期外周血管阻力下降会加重右向左分流，诱发更严重的低氧血症，进一步导致肺血管收缩或痉挛。低氧血症引起子宫收缩致流产、早产、胎儿生长受限，甚至胎死宫内^[9,10]。

二、PAH合并妊娠患者的临床结局

相对于正常孕妇，PAH患者妊娠期心脏对容量负荷急剧变化的适应能力明显降低^[11]。尤其在孕32~34周、分娩期、产后3 d血容量发生重大变化，心脏负荷显著增加，进而诱发心力衰竭，严重威胁母婴生命安全^[12]。PAH孕妇的新生儿存活率为87%~89%^[5]。既往无PAH病史和症状的患者，在怀孕后出现PAH的症状和体征，是因为心脏负荷短期、快速增加而诱发疾病进展^[8]。因此，PAH与妊娠相互影响，随着孕周增长，二者相互作用而导致病情进一步恶化，以孕中末期及围产期尤重。

急性肺血管扩张试验阳性的患者在严密监视及合理的管理、治疗后，绝大多数能平安妊娠及分娩，预后良好。而特发性PAH、艾森曼格综合征患者不宜妊娠，母婴预后极差，孕产妇死亡率高达56%^[13,14,15]。

三、一般治疗及靶向药物的选择

PAH合并妊娠患者治疗措施的选择主要依据世界卫生组织（WHO）分类、血流动力学、心功能分级、病情严重程度及其伴随症状。治疗原则是改善症状、提高活动耐量、增加心输出量、逆转或控制疾病进程、提高母婴生存率。

1．一般治疗：

妊娠期间应严格定期产检，重点关注孕妇WHO分类、心功能分级及其他伴随症状变化，常规随访超声心动图、6 min步行距离、生化指标等^[16]。尽量减少体力活动，保持大便通畅，避免因便秘诱发劳力性呼吸困难。注意合理营养，低盐饮食。低氧血症者保持低流量吸氧。

需要抗凝治疗的患者，在严密监测凝血功能的情况下尽早开始肝素或者低分子肝素（1 mg/kg皮下注射，每日2次）治疗^[17]。产程中不推荐使用华法林及非维生素K口服抗凝药物。临产前建议用普通肝素代替低分子肝素。产后若无出血倾向应再次开启华法林治疗^[18]。

妊娠过程中出现右心衰竭及分娩时为减轻液体负荷需使用利尿剂。建议使用呋塞米或托拉塞米，安体舒通因在早期妊娠中有抗雄激素的不良反应，不推荐使用^[8]。

2．靶向药物：

吸氧、抗凝、利尿等一般治疗仅能控制症状，但无法改善母婴预后。近年来在PAH合并妊娠的患者中靶向药物的应用愈发广泛，研究显示在一般治疗基础上加用靶向药物可使孕产妇死亡率下降20%^[19]。对于PAH合并妊娠的患者右心导管检查是安全可行的^[20]，用药后可通过右心导管检查观察心肺血流动力学变化，制定并调整靶向药物的使用策略。

前列环素类似物：依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素均是人工合成的前列环素类似物。研究显示依前列醇是目前在PAH合并妊娠患者中应用最广泛的靶向药物（占62%），属于围生期美国食品与药品管理局（FDA）B级用药^[21]，是治疗PAH合并妊娠（肺动脉高压WHO分类第一大类）^[20]或艾森曼格综合征合并妊娠患者的一线药物。在妊娠后期及围术期使用可以改善孕产妇症状和运动耐量、减少母婴死亡率。曲前列环素有皮下输注、静脉及口服多种给药方式，属于围生期FDA B级用药，可用于WHO心功能分级Ⅱ~Ⅳ级的PAH患者，能显著改善患者6 min步行距离^[22]、外周血氧饱和度和心功能。伊洛前列素说明书中明确指出妊娠为其禁忌证，但属于围生期FDA C级用药，研究显示在妊娠24周以内及围产期吸入伊洛前列素可显著减少胎儿畸形及死亡率^[23]。吸入伊洛前列素后出现病情恶化应直接转换为静脉用依前列醇^[21,23]。

磷酸二酯酶抑制剂：西地那非属于围生期FDA B级用药，为WHO心功能分级Ⅰ~Ⅱ级或右心功能正常的妊娠患者的首选用药^[24]。研究表明PAH合并妊娠的患者服用西地那非可延缓病情恶化、改善运动耐量和WHO心功能分级、降低肺血管阻力、升高外周血氧饱和度及心脏指数^[24,25]。PAH合并妊娠的患者可以联合使用西地那非和前列环素类似物。口服西地那非治疗后若心功能持续恶化，肺血管阻力明显升高，可再联合雾化吸入伊洛前列素^[24,25]，可以有效控制PAH症状，降低肺血管阻力，改善心功能。伐地那非、他达那非对于PAH孕妇的疗效缺乏临床证据支持^[3,5]，不推荐使用。

钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）：CCB属于围生期FDA C级用药，在妊娠12周内服用安全、有效^[7]。尤其适用于急性肺血管扩张试验阳性、既往长期服用CCB的患者。常用的种类及剂量分别为氨氯地平20~30 mg/d、硝苯地平180~240 mg/d，地尔硫

720~960 mg/d^[26]。使用时应避免其对体循环及心输出量产生影响而诱发血管迷走性晕厥。急性肺血管扩张试验阴性的患者禁用。

一氧化氮（NO）：NO是围生期FDA C级用药。吸入NO可降低肺血管床阻力、直接改善右心室功能^[5]，PAH合并妊娠的危重患者或合并右心功能衰竭者可选择性短期使用。

IP受体激动剂selexipag：动物生殖研究显示selexipag对胚胎发育和存活无影响^[27]，但目前缺乏PAH合并妊娠患者临床应用的安全性和有效性证据。

其他靶向药物：内皮素受体拮抗剂（安立生坦、波生坦、马昔腾坦等）以及可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（利奥西胍等）属于围生期FDA X级用药，妊娠期妇女禁用^[5]。

四、产前管理

1．孕前管理：

2015年国际肺血管病研究所（Pulmonary Vascular Research Institute，PVRI）声明无论患者WHO心功能分级如何，肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）水平如何，均应严格避孕。避孕措施推荐采用仅含黄体酮的口服避孕药物或放置宫内节育器^[3]。

BMPR2基因突变携带者尽管既往无PAH表现及遗传病史，但妊娠期间因心脏负荷加重亦会诱发PAH^[28]。PVRI声明建议对PAH合并妊娠患者进行基因咨询及检测。对于携带已知基变突变的PAH妊娠期妇女在进行基因咨询后应进行胎儿基因检测^[29]。

PAH合并妊娠母婴风险极高，对于部分有强烈生育愿望的患者应在孕前进行多学科综合风险评估^[30]。评估内容包括病史及体格检查、超声心动图、B型利钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽（NT-proBNP）、6 min步行距离及右心导管检查等。

2．妊娠期管理：

经评估为高风险的妊娠患者，建议实施治疗性流产^[2,3]。对于选择继续妊娠的患者，应制定规范、合理的个体化诊疗方案。一旦妊娠即停用内皮素受体拮抗剂及华法林，妊娠12周内每月产检并评估妊娠风险，根据病情轻重及妊娠风险调整靶向药物并开启低分子肝素抗凝治疗。妊娠12~24周时，应由产科、呼吸科、心内科、麻醉科等多学科对患者进行综合评估及管理，若右心功能出现恶化，超声心动图应增至每2周1次。妊娠24周开始产检及妊娠风险评估增至每周1次，此阶段需注意利尿过度致心输出量进一步降低及血栓形成风险^[2,20]。

早期开启靶向药物治疗、对孕妇进行多学科综合评估及共同管理是改善母婴预后的关键^[2,3,5]。

五、产程管理及麻醉管理

1．终止妊娠时机及分娩方式选择：

关于终止妊娠时机，强调个体化，综合考虑孕周、心功能分级、PAH严重程度以及胎儿情况。妊娠中若出现心功能恶化，宜于孕32周前终止。生命体征稳定者孕34周可行剖宫产。有计划地在妊娠32~34周终止可减少母婴死亡率，改善产妇预后^[8,31]。维持妊娠至34~37周只适用于轻中度PAH且病情稳定者^[29]。

2015年国际PVRI声明认为相较于引导分娩，剖宫产可缩短第二产程，有效降低分娩过程中循环系统的不稳定性，是目前公认的最佳分娩方式^[3]。但ROPAC最新注册研究显示有计划地阴道分娩相较于剖宫产改善PAH产妇预后的效果更好^[32]。对于mPAP轻度升高、血流动力学稳定且已足月的患者，经阴道分娩可减少出血及感染发生率，母婴结局良好。临床上需结合产妇症状及血流动力学情况选择最佳分娩方式。

胎儿及胎盘娩出时肺动脉压力波动明显，极易导致PHC、心功能衰竭甚至呼吸心跳骤停，故分娩建议在配备有急救护理设施及体外生命支持的专科中心进行。

2．术中麻醉管理：

麻醉方式选择原则为镇痛完善、应激反应小、对心脏功能抑制轻、不增加心脏负荷、对胎儿影响小。硬膜外联合全身麻醉可保证适宜通气，预防肺不张及低氧血症，是最佳麻醉方式^[3,5]。

术中麻醉需遵循以下原则^[33]：（1）改善氧合：吸纯氧，维持动脉血氧分压（PaO₂）≥70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧饱和度≥90%。（2）避免肺循环血管阻力（PVR）升高及体循环血管阻力（SVR）降低。（3）避免血容量过多或输液过快诱发急性心功能衰竭。（4）硬膜外麻醉注射药物时应遵循少量、缓慢、分次的原则，控制麻醉平面在T6以下，勿超过T4。麻醉平面在T6以下不仅可以满足手术镇痛的需求，且对心血管系统影响较小，利于维持血流动力学稳定。

围术期继续使用靶向药物能有效减轻肺血管收缩，防止肺动脉压力进一步升高^[33]。术中需监测有创动脉压及中心静脉压（CVP）。根据CVP调整入液量及补液速度。不推荐常规放置漂浮导管^[34]。机械通气采用小潮气量（6~8 ml/kg）。因适度呼吸性碱中毒有利于降低PVR，故保持二氧化碳分压在28~30 mmHg为最佳。呼气末正压通气（PEEP）可增加PVR，加重右心后负荷，故尽量避免使用PEEP或维持PEEP<4 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）^[33,34]。胎儿取出后即刻采用腹部放置沙袋加压和下肢止血带、采取头高位以防止回心血量骤增，预防心力衰竭^[34]。缩宫素有升高肺动脉压力、致心动过速等不良反应，应避免使用^[16]。

3．术中PHC的处理：

术中多种因素可促发PHC，一旦发生，母婴死亡率极高，故术前、术中需积极重视及预防。手术开始后持续小剂量应用多巴胺、去甲肾上腺素等血管活性药物对抗硬膜外麻醉导致的外周血管扩张，维持体循环血压以防止PHC发生^[34]。术中操作严格遵循麻醉管理原则。一旦发生PHC，应立即停止手术操作，调整手术床至头高位，吸入万他维或NO，改为全身麻醉^[33]。若出现心跳呼吸骤停，立即实施心肺复苏、启动体外膜肺氧合（ECMO）心肺支持。ECMO有助于减轻右心室前后负荷，增加心输出量，维持充足的氧气供给，一旦患者发生循环崩溃，ECMO较血管活性药物更加有效^[30,34]。

六、围产期液体管理

分娩后由于自体输液以及静脉回心血量骤增会导致右心室前负荷骤然加重，故此时使用利尿剂或血液超滤对于减轻右心室前负荷尤为重要^[8]。此时CVP不宜过低，根据经验一般在10~15 cmH₂O为宜。建议出院后继续口服小剂量利尿剂7~10 d^[34]。

七、产后管理

产后1个月是PAH合并妊娠患者死亡高发期，严重并发症包括出血、感染、血栓栓塞及心力衰竭，故应及早进入重症监护室监护治疗。吸入NO、静脉用依前列醇及吸入伊洛前列素有利于降低产后右心衰竭发生率^[21]。继续使用低分子肝素预防血栓栓塞^[35]，抗生素预防感染。不推荐母乳喂养^[8]。产后因出血、严格限制补液、进食少等因素，需警惕出现血容量不足，特别是艾森曼格综合征患者，易致体位性低血压甚至晕厥。

总之，妊娠合并PAH母婴风险均较高，规范化的孕产妇管理是降低PAH孕产妇死亡率的关键。孕前应充分评估妊娠风险，高风险者应避孕或及时终止妊娠。对于PAH合并妊娠的患者应建立多学科联合治疗小组，制定个体化治疗方案，尽力确保母婴安全。

参考文献（略）

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