2021全球最权威会议报道的胃癌十大新靶点和16种新靶向治疗或免疫治疗药物
2010年TOGA研究发表，显示IHC 2+/3+或FISH阳性患者接受标准化疗联合曲妥珠单抗可使OS从11.1个月提高到13.8个月，除外FISH阳性而IHC 1+患者后，OS提高至16个月。曲妥珠单抗是胃癌中第一个抗HER2靶向药物，也是10年中唯一证实在胃癌中有效的抗HER2药物。
DS-8201（T-DXd，trastuzumab deruxtecan）是一种ADC，是将抗 HER2抗体和新型拓扑异构酶1抑制剂DXd连接，而将细胞毒药物选择性投递至肿瘤细胞内。
DESTINY-Gastric01是一项随机Ⅱ期试验。接受过至少2线治疗的HER2阳性G/GEJ腺癌患者随机接受DS-8201（n=125）或化疗（n=66），主要研究终点是ORR。今年ASCO更新了最终生存结果，DS-8201和化疗的中位OS分别是12.5个月 vs 8.9个月（HR 0.60），两组确认客观反应率（ORR）分别是42.0% vs 12.5%，中位PFS分别是5.6个月 vs 3.5个月（HR 0.47）。≥3级不良事件（AE）发生率分别是85.6% vs 56.5%。DS-8201常见AE为骨髓抑制，间质性肺炎发生率为12.8%。
2020年5月12日，DS-8201后线治疗胃癌就获得FDA授予的突破性疗法认定，2021年1月16日，该适应证正式获得FDA批准。
维迪西妥单抗是我国自主研发的靶向HER2的ADC药物。作为我国首个申报上市的国产ADC药物，在HER2阳性胃癌患者的后线治疗中取得了良好结果。
C008是一项维迪西妥单抗治疗HER2过表达晚期胃癌的单臂多中心Ⅱ期研究。经过≥2线治疗的患者接受维迪西妥单抗治疗，ORR达到24.4%，疾病控制率（DCR）41.7%，中位PFS 4.1个月，中位OS 7.6个月。此外，研究还纳入部分HER2 IHC 2+而未行FISH检测的患者，维迪西妥单抗在此类患者中也表现出一定活性。安全性方面，RC48常见AE为粒细胞减少、脱发、乏力、贫血、转氨酶升高、和感觉减退等，以轻中度为主。C008研究没有间质性肺病发生。
RC48对比化疗一线治疗HER2+晚期胃癌患者的C007研究正在进行中。维迪西妥单抗已经获得美国FDA胃癌孤儿药资格认证，并已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于接受过2种及以上系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者的治疗。
Zanidatamab是一种靶向HER2的双特异性抗体，能够同时结合HER2靶点的2个不同位点，已经在多种HER2过表达肿瘤中显示出持久的抗肿瘤活性。
2021年ASCO-GI上公布了其I期研究结果。研究纳入63例标准治疗进展的HER2+胃食管腺癌患者，其中35例使用Zanidatamab单药，28例采用Zanidatamab联合化疗。
Zanidatamab单药组确认ORR为33%，DCR 61%，中位反应持续时间（DoR）6.0个月；Zanidatamab+化疗组确认ORR 54%，DCR 79%，中位DoR 8.9个月。大多数AE为1~2级。
目前Zanidatamab+化疗治疗HER2阳性胃食管腺癌和乳腺癌患者的2期研究正在进行中。
Margetuximab是一种抗HER2抗体，由于进行了Fc结构域优化而作用增强。
在一项单臂Ⅰb/Ⅱ期研究中，95例标准治疗进展的HER2+胃癌患者接受Margetuximab联合帕博利珠单抗治疗，ORR 18%，DCR 53%，意向治疗（ITT）人群的中位PFS 3个月，中位OS 13个月。因此，Margetuximab被FDA批准成为晚期胃癌的“孤儿药”。
吡咯替尼是我国自主研发的小分子不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过与HER1、HER2 和HER4三者胞内激酶区的ATP结合位点共价结合，抑制自身磷酸化而阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞生长。吡咯替尼已经在我国获批HER2+晚期乳腺癌治疗，目前正在积极向HER2阳性胃癌、肺癌等瘤种推进，结果值得期待。
基于REGARD和RAINBOW临床试验的结果，雷莫芦单抗是唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物。在东亚进行的Ⅲ期RAINBOW-Asia研究纳入440例一线化疗后进展的晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者，2:1随机接受雷莫芦单抗+化疗或安慰剂+化疗治疗，研究达到了预设终点，两组的中位无进展生存期（PFS）分别是4.14个月 vs 3.15个月（HR 0.765，P=0.0184），患者耐受性良好。研究证实雷莫芦单抗联合化疗二线治疗可带来获益。目前PD-1单抗联合雷莫芦单抗的研究正在进行中。
我国自主研发的抗VEGFR-2小分子药物阿帕替尼已经获批用于胃癌三线治疗。Ⅲ期研究中，晚期胃癌患者随机接受阿帕替尼或安慰剂治疗，两组中位总生存（OS）分别是6.5个月 vs 4.7个月，中位PFS分别是2.6个月 vs 1.8个月，因此成为晚期胃癌患者的标准三线治疗。目前，阿帕替尼联合化疗或免疫治疗用于胃癌一线和二线治疗的研究正在进行中。
50%~60%的胃癌患者具有Claudin 18.2（CLDN18.2）表达，因此，获益于Claudin 18.2抑制剂的患者人数庞大。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，表达仅限于胃粘膜，正常情况下并无暴露。在恶性转化过程中，腺癌结构丢失而使得抗体可以结合至CLDN18.2而通过抗体依赖细胞介导细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）作用导致肿瘤细胞死亡。
Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）是第一个针对该靶点的治疗发药物。Zolbetuximab是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，和肿瘤细胞表面的CLDN18.2特异性结合。
Ⅰ期研究共入组7例转移性胃腺癌和5例转移性胰腺癌患者，结果显示Zolbetuximab安全性良好，11例可评估患者中，1例完全缓解（CR，胃腺癌），3例部分缓解（PR，2例胃腺癌，1例胰腺癌），5例稳定（SD），ORR 33.3%，中位PFS 130天。
Ⅱ期FAST研究显示CLDN18.2阳性胃癌患者中，和表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨（EOX）单纯化疗相比，使用Zolbetuximab+EOX化疗可带来PFS的显著延长，两组中位PFS分别为7.5个月 vs 5.3个月（HR 0.44），且具有OS的显著改善，两组中位OS分别是13.2个月 vs 8.4个月（HR 0.56），ORR 39% vs 25%。2期ILUSTRO研究的队列2为Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗CLDN18.2阳性晚期G/GEJ腺癌。19例可评估患者中，ORR达到63.2%，中位PFS 13.7个月，12月PFS率58%。常见AE为恶心和呕吐。3~4级AE为中性粒细胞减少和粒细胞缺乏。
3期双盲安慰剂对照研究拟入组500名患者，患者1：1随机接受Zolbetuximab+CAPOX或安慰剂+CAPOX治疗，目前正在进行中。ILUSTRO的队列3为Zolbetuximab联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗CLDN18.2阳性晚期胃腺癌，目前也在进行中。
由于CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此被用于CAR-T治疗。目前AB001、TST001等靶向CLDN18.2的CAR-T都已经获批在中国开展Ⅰ期研究。关于CLDN18.2的CAR-T治疗胃癌的详细内容请点击蓝色标题：治愈血液肿瘤的细胞免疫治疗来攻克胃癌了-靶向Claudin 18.2的CAR-T细胞疗法！
FAK过度活化可能介导弥漫性胃癌的发生发展。IN10018是勃林格殷格翰开发的一款FAK高效选择性的小分子抑制剂，临床前研究发现IN10018与多西他赛联合在多种肿瘤的动物模型中均观察到很好的协同作用，在弥漫型胃癌的动物模型中具有显著的肿瘤消退和持久的抗肿瘤作用。已经完成的I期临床研究中有3例弥漫型胃癌患者，1例PR，1例SD。IN10018有望成为胃癌治疗的选择之一。2019年中国国家药监局药品审评中心批准了应世生物针对“局部晚期或转移性胃或食管交界处腺癌”开展临床研究。关于FAK更加详细内容请点击蓝色标题：勃林格殷格翰研发的卵巢癌FAK抑制剂免费试用机会来了！
5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b扩增和过表达，HER2-胃癌中FGFR2b阳性比例则高达30%。Bemarituzumab是一种FGFR2b受体特异性IgG1抗体，可以选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号。
今年ASCO报道了Bemarituzumab治疗FGFR2b阳性晚期胃癌的Ⅱ期FIGHT研究结果。155例FGFR2b过表达和/或基因扩增、HER2-初治晚期胃食管腺癌患者，随机接受Bemarituzumab+mFOLFOX6（n=77）或安慰剂+mFOLFOX6（n=78）治疗，主要研究终点为PFS，次要终点为OS和ORR。
中位随访12.5个月，Bemarituzumab的加入可显著延长中位OS，获益程度和FGFR2b+比例相关。ITT人群中，两组的中位OS分别是19.2个月 vs 13.5个月（HR 0.6）；IHC2+或3+≥5%的患者中，两组中位OS分别是未达到 vs 12.5个月（HR 0.52）；IHC2+或3+≥10%的患者中，两组中位OS分别是25.4个月 vs 11.1个月（HR 0.41）。全部患者中，两组的中位PFS分别是9.5个月 vs 7.4个月（HR 0.68），ORR分别是46.8% vs 33.3%，且PFS和ORR也随FGFR2b+比例升高而获益更大。Bemarituzumab安全性良好，大多AE为1~2级，主要是AE为口腔炎和干眼症。
Bemarituzumab成为胃癌中另一有潜力的靶向药物。其一线治疗的Ⅲ期研究即将开展。
DKK1在多种肿瘤中表达水平升高，能够促进癌细胞的增殖生长。DKN-01是人源化单克隆抗体，能够与DKK1特异性结合而抑制其通路信号传递。2020年9月25日，FDA授予DKN-01“孤儿药”资格，用于治疗曾经接受过含氟尿嘧啶和含铂化疗及HER2靶向治疗后进展的DKK1高表达胃及胃食管交界处腺癌患者。
这项获批是基于Ⅰ/Ⅱ期P102/KEYNON-731试验结果。10例未接受过免疫治疗的经治DKK1高表达G/GEJ腺癌患者接受DKN-01联合帕博利珠单抗治疗，ORR 50%，DCR 80%，OS 32周。结果确定了DKK1新型治疗靶点，为胃癌靶向治疗带来了新的希望。
MUC17（Mucin-17）是一种跨膜粘蛋白，在G/GEJ细胞膜上过表达，属于肿瘤相关抗原。CD3是一种 T 细胞表面抗原，是经典的双抗靶点之一。AMG199是一款基于BiTE技术平台的双特异性抗体，可靶向 MUC17/CD3，通过同时与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的MUC17结合，而使T细胞和肿瘤细胞结合，产生针对表达MUC17肿瘤细胞的细胞毒作用。2020年9月15日，AMG199获临床默示许可，用于治疗MUC17阳性G/GEJ癌。
AMG199已于2019年10 月在美国启动了Ⅰ期剂量递增研究（NCT04117958），评估 AMG199 治疗MUC17阳性G/GEJ癌症患者的剂量限制性毒性及有效率，目前研究正在招募中。
约5%的胃癌患者携带MET扩增，其对MET抑制剂赛沃替尼等具有良好反应。在沃利替尼联合多西他赛的Ⅰ期研究中，MET扩增肺癌患者的DoR达到297天。今年ASCO报道了一项根据基因型行精准治疗的中国真实世界研究，11例MET扩增胃癌患者接受克唑替尼或赛沃替尼治疗，3例患者（27%）反应，包括1例CR，2例PR，DCR 45%，中位PFS 2.1个月，中位OS 3.7个月。因此，MET抑制剂对于MET扩增胃癌的作用还需要大型研究来证实。
随着新型靶点的发现和新药的开发，晚期胃癌患者的预后已经得到显著改善。相信随着研究的深入，相应临床药物的成熟，胃癌患者会迎来更多的治疗机会。通过胃癌新药临床试验项目，有机会获得免费试用新药的途径，患者可以根据自身情况选择适合自己的新药，争取更好预后。
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