如何撰写符合注册要求的CAR-T细胞治疗产品临床风险管理计划
2021年9月18日，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则（征求意见稿）》，征求意见时限为自发布之日起1个月，此指导原则适用于CAR-T细胞治疗产品，实施后有助于降低和有效控制CAR-T类产品上市后的安全性风险，以最大限度保护患者。细胞治疗产品的良好疗效，将引领生物医药的第三次产业革命。
目前，欧美监管机构均制定了针对细胞治疗产品的风险控制计划相关指南，如欧盟EMA于2018年发布的《先进治疗产品安全和有效性随访以及风险控制指南》，而目前国内尚无针对该类产品风险管理计划的撰写要求，本文为大家梳理了本指导原则中临床风险管理计划内容并结合自己的解读与大家分享。
为何制定CAR-T细胞治疗产品专门指南？
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品：是指通过基因修饰技术，使用病毒等载体将带有特异性抗原识别结构域、铰链区、跨膜区、共刺激信号激活区等遗传物质转入自体或异体T细胞形成的。是相对比较新的一个领域，对多种血液肿瘤显示了较好的临床效果，对实体瘤治疗也表现出了较大的治疗潜力。
由于CAR-T细胞治疗产品的特点和作用机制，不同于小分子药物，也不同于传统的生物药，该类产品风险较高，在开展临床试验过程中暴露出了细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等如不及时采取妥当的急救措施可能致命的不良反应。
除自体来源的CAR-T细胞外，移植供体来源CAR-T细胞以及通用型CAR-T细胞也已进入临床试验阶段。由于它们的新颖性、复杂性和技术特异性，可能会给患者带来远期的、潜在的安全性风险。
因此监管机构对该类产品的对上市后风险管理要求也与传统药品不尽相同，考虑到国内尚无相关指导原则，CDE在充分调研国内外同品种研发情况以及相关临床试验技术要求基础上，起草了《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则（征求意见稿）》。
风险管理计划政策梳理
药品风险管理计划（简称RMP），顾名思义，是为实施上市后药品风险管理而制定的计划。目前公开发表的文献中鲜有对药品风险管理计划内容撰写的指导和经验介绍，国内多数药品研发、生产企业撰写新药上市后药品风险管理计划的经验非常有限，新《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》等法律法规层面对药品风险管理计划进行了规定，笔者梳理了一下相关政策：
(1) 国家药品监督管理局CDE肿瘤适应证小组于2018 年9月13日发表电子刊物《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求》，首次提供了抗肿瘤药物上市申请时递交的风险管理计划模板。 后台回复【格式 】可免费领取
(2) 2019年12月1日起实施新《药品管理法》经国务院药品监督管理部门批准，药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理（第77条）
(3) 2020年7月1日实施的新《药品生产监督管理办法》药品上市许可持有人应当持续开展药品风险获益评估和控制，制定上市后药品风险管理计划，主动开展上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理（第40条）。
(4) 2021年5月13日，国家药品监督管理局官网发布《药物警戒质量管理规范》（简称GVP），该规范将于2021年12月1日起正式施行，这是我国首部专门针对药物警戒设置的规范性文件，单独设置药物警戒计划章节共4条款，明确了药物警戒计划作为药品上市后风险管理计划的一部分，是描述上市后药品安全性特征以及如何管理药品安全风险的书面文件（第96-99条）。
(5) 2021年7月29日山东省药品监督管理局为指导山东省药品上市许可持有人制定和实施药品上市后风险管理计划，根据《药品管理法》《疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规规章及相关规定，组织起草了《山东省药品上市后风险管理计划撰写指南（征求意见稿）》，现公开征求社会意见，截止日期2021年8月12日，这是国内首个省局发布的药品上市后风险管理计划指南。
CAR-T细胞治疗产品风险管理计划关键点的解析
制定RMP的目的是识别和描述药物重要的已识别风险、重要的潜在风险和重要的缺失信息，进而提出与风险相匹配的药物警戒活动计划和风险最小化措施，以确保其针对的产品上市后在产品说明书中所描述的情况内获益和风险有令人满意的平衡。
当前CAR-T细胞治疗产品的发展势头强劲，据报道国内目前有两款CAR-T细胞治疗产品获批上市；其余有近四十个CAR-T细胞治疗产品在临床试验阶段，近十个已处于关键注册临床试验阶段。
CAR-T细胞治疗产品申报上市风险管理计划的主要内容一般包括4部分内容，分别是安全性说明、药物警戒活动、上市后有效性研究计划、风险最小化措施。CAR-T细胞治疗产品申报上市临床风险管理计划还应参考ICH E2E《药物警戒计划》、《药物警戒质量管理规范》以及我国药品监管机构发布的有关技术指导原则。
安全性说明部分主要包括适应症流行病学、重要的已确认风险、重要的潜在风险、重要的缺失信息等，强调“重要”二字，重要风险被区分为“已识别”和“潜在”两类。
理论上，“已识别”风险至少有以下两个特征：①在临床治疗过程中确实观察到风险相关不良事件；②风险与用药之间存在明确的因果关系。如果风险仅为理论推导，或只在非临床研究中发生，或者虽有风险信号但因果关系尚不明确，应被归为“潜在”。
根据CAR-T细胞治疗产品特点、作用靶点和作用机制，分述各项重要的已确认风险，每项风险单独列表，其安全性风险可能包括但不限于：
(1) 与产品的质量特征、储存和分配相关的对患者造成的风险
1）疾病传播的风险：考虑T细胞的来源（自体或异体），可能存在与传染病有关的风险（如病毒）。
2）致瘤性的风险：考虑产品特征，所使用整合性载体（如逆转录病毒或转座子等）将外源基因插入到基因组中可能会插入到原癌基因附近激活该基因导致患者肿瘤风险增加。
3）与产品的储存、运输和分配有关的风险（如保存、冷冻和解冻过程）、冷链或其他类型受控温度条件被突破的风险、与产品稳定性有关的风险，这可能会影响CAR-T细胞的生物学活性进而导致治疗失败。
(2) 与产品活性相关的风险与产品活性有关的风险
如T细胞激活引起的CRS、ICANS等。
(3) 与患者基础疾病（或潜在疾病）或与合并使用其他药物的相互作用相关的风险
1）发生有害的免疫原性反应及其后果（包括过敏反应、产生中和抗体等）。
2）与患者自身情况相关的风险（如移植物抗宿主病、恶性肿瘤）。
3）对患者或供者细胞进行预期和非预期基因修饰有关的风险（如细胞凋亡、功能改变、恶性肿瘤）。
4）细胞分布、迁移和增殖引起的后果。
5）与伴随治疗相关的风险（伴随使用或处理并发症时使用免疫抑制剂等）。
(4) 与给药程序和给药方式有关的对患者造成的风险
1）与手术操作或产品注射相关的风险。
2）与注射用医疗器械有关的用药错误或不当的风险。
3）与产品剂量错误和/或用药不当等有关的风险。
(5) 与产品在患者体内持久性有关的风险
1）出现不良事件时，挽救措施或药物的可及性及其风险。
2）后期并发症，尤其是恶性肿瘤和自身免疫性疾病。
3）诊断或治疗之前、目前伴随或未来可能出现的各种疾病对CAR-T细胞治疗产品的潜在影响。
(6) 与患者生殖相关的风险
由于目前临床试验中尚未取得此部分信息，理论上可能存在特定的亲子风险，后续可在上市后继续收集相关信息。
(7) 其它风险示例：
⭕️T细胞激活引起的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等；
⭕️肿瘤细胞被快速杀伤引起的肿瘤溶解综合征；
⭕️ 遗传物质整合到宿主基因组中、患者长期处于免疫抑制状态诱发（恶性）肿瘤形成；
⭕️诱导自身免疫或免疫原性反应；
⭕️出现移植物抗宿主病或原有移植物抗宿主病加重；
⭕️由于用药错误/用药不当而造成伤害等。
⭕️接受CAR-T细胞治疗产品前使用化疗药物、单抗等进行淋巴细胞清除治疗（清淋）引起不良反应也应引起特别关注，如白细胞降低导致的感染、血小板减少等。
药物警戒活动包括常规药物警戒活动、特殊药物警戒活动等。
（一）常规药物警戒活动
CAR-T细胞治疗产品应包括不良事件的收集、处理、随访、分析评估；不良事件和定期安全性更新报告的提交；
备注：附条件批准产品按要求开展的临床试验中对可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）和研发期间安全性更新报告（DSUR）的提交；对产品安全性特征的持续监测。
（二）特殊药物警戒活动
为识别、定性或定量描述CAR-T细胞治疗产品的安全风险，补充缺失信息，应采取特殊药物警戒活动。包括但不限于：上市许可持有人应对治疗中心进行评估认证和定期再认证；持续开展针对接受产品治疗患者的长期安全性随访，并通过非干预性研究收集和评估CAR-T细胞治疗产品在更广泛人群中的安全性和疗效。
如不需要开展特殊药物警戒活动则直接声明；如有特殊药物警戒活动，则以活动类型而非风险为中心撰写以下内容，语言应尽量精简。示例如下表：
(1) 计划中/正在进行的特殊药物警戒活动
(2) 已完成/终止的特殊药物警戒活动
当某项特殊的药物警戒活动已经完成或被提前终止，则写入本部分。简要介绍已完成/终止活动的内容和结果，以及该活动的结论对风险分析与管理计划带来的影响。
3、上市后有效性研究计划
上市后有效性研究计划包括附条件批准要求的强制性有效性研究、监管机构要求的强制性有效性研究、申办方承诺/计划开展的其他有效性研究等。撰写内容示例如下：
4、风险最小化措施
风险最小化措施包括常规风险最小化措施、额外风险最小化措施等。
(1) 常规风险最小化措施
常规风险最小化措施适用于所有药物，包括药品说明书、包装等。常规风险最小化措施根据所针对的风险列表示例如下表：
(2) 额外风险最小化措施
如不需要额外风险最小化措施则直接声明；如有额外风险最小化措施，则以活动类型而非安全性问题为中心撰写以下内容，语言应尽量精简，示例如下：
参考文献
[1] http://www.cde.org.cn