过去3年来国际上关于哮喘治疗的最新观点
我的老同事、武汉协和医院呼吸与危重症医学科的张建初教授请求我于本月18日讲一堂网络课，内容要与哮喘的管理有关。于是乎，我勤奋的检索过去3年间发表在重要综合和专科杂志上关于哮喘治疗的随机对照试验（RCT）的论文。从中挑出如下15个我认为特别有临床意义的崭新结论或者说是观点。
1. Lancet Respir Med 2018; 6: 499-510.
在一项RCT中，与安慰剂相比，抗白介素（IL）-13曲洛昔单抗对于控制不良的中重度哮喘患者的支气管粘膜下层、血液或痰中的嗜酸性炎症没有显著的影响，但能降低呼出气一氧化氮和IgE的浓度。这些结果表明，曲洛昔单抗在控制中重度哮喘嗜酸性气道炎症中的临床作用并不重要，患者无须尝试。
2. Lancet Respir Med 2018; 6: 511-525.
Lancet Respir Med 2018年发表的一篇论文中分析了两个RCT的数据，其中一个试验显示曲洛昔单抗能降低重症哮喘患者每年的发作频次，但另一项实验则没有观察到同样的结果。因此，目前没有证据支持重症哮喘患者以曲洛昔单抗治疗。该项研究结果进一步支持了第1项的观点，亦即拮抗IL-13对于控制哮喘意义不大。
3. N Engl J Med 2018; 378: 891-901.
在使用每日吸入糖皮质激素治疗的轻中度持续性哮喘患儿中，出现哮喘控制不良的早期迹象时增加吸入激素剂量至5倍，既不能降低严重发作的发生率，也不能改善哮喘症状等，并且有可能延缓哮喘患儿的生长。也就是说，单纯增加吸入激素的用量不好使，还必须配合使用其他药物。
4. N Engl J Med 2018; 378: 1865-1876.
与按需吸入特布他林相比，轻度哮喘患者按需吸入布地奈德-福莫特罗对于控制哮喘症状具有更优的疗效，但效果不如日常维持使用布地奈德维持治疗。此外，按需或维持吸入含布地奈德治疗组哮喘急性发作的频率相似，均低于特布他林组。该项研究最重要的价值在于告诉人民，布地奈德-福莫特罗根据需要使用就行，没有症状的一段时间内无须天天都吸入。按需吸入激素的总体剂量大大低于维持治疗，副作用因而得以显著减少。
5. N Engl J Med 2018; 378: 1877-1887.
轻度哮喘患者按需吸入布地奈德-福莫特罗治疗52周，期间严重哮喘发作的频率不低于每日两次布地奈德的治疗方案，但前者在控制症状方面的效果较差。值得注意的是，按需吸入布地奈德-福莫特罗的量只有维持治疗的四分之一。有那么多的医生团队在研究按需吸入和维持吸入方案的优劣，说明大家对此都很感兴趣，希望能早日拿出一个没有异议的标准方案来。
6. N Engl J Med 2018; 378: 2475-2485.
在糖皮质激素依赖性严重哮喘患者中，抗IL-4Rα单抗（Dupilumab）治疗能明显减少口服激素的用量，同时能降低严重发作的发生率，并能改善患者的肺功能。
7. N Engl J Med 2018; 378: 2486-2496.
与安慰剂相比，哮喘患者口服抗IL-4Rα单抗（Dupilumab）后严重哮喘发作的频率明显降低，同时肺功能和哮喘控制也明显改善。嗜酸性粒细胞基线水平越高的患者中得到的裨益越多益处。这一项连同第6项研究表明，在吸入激素不能完全奏效的情况下，Dupilumab值得一搏。
8. Lancet 2019; 394: 919-928.
轻中度成人哮喘患者按需吸入布地奈德-福莫特罗以控制喘息症状，比维持吸入小剂量布地奈德+按需吸入特布他林更为有效。这一发现支持了2019年全球哮喘倡议的建议：即按需吸入激素-福莫特罗能够替代每日低剂量吸入激素方案，同样起到控制哮喘症状的目的。
9. Lancet 2019; 394: 1737-1749.
2019年发表的一篇Lancet论文综合分析了两个RCT的结果，得出结论：难治性哮喘患者以一种装置同时吸入皮质类固醇+长效β2-激动剂+长效毒蕈碱拮抗剂显著改善肺功能，并减少哮喘急性发作的频次。至此，以统一装置吸入3种药物进入临床视野，这是一个崭新的进步。
10. N Engl J Med 2019; 380: 2009-2019.
对于大多数轻度持续性哮喘患者而言，痰液中的痰嗜酸性粒细胞数量不多，对皮质醇激素或噻托溴铵的治疗反应也无显著性差异，提示噻托溴铵可以单独用于治疗这些轻症患者。既然激素的副作用总是一个话题，而噻托溴铵的副作用几乎可以忽略不计，后者或许能成为治疗轻度哮喘的新旗手。
11. N Engl J Med 2019; 380: 2020-2030.
去年发表的这篇论文再一次说明，按需吸入布地奈德-福莫特罗治疗轻度哮喘的效果明显优于沙丁胺醇。该项研究的结论虽然很简单，但还是有特别重要的临床价值，那就是口袋里常备布地奈德-福莫特罗，以此替代沙丁胺醇。后者不能频繁使用，用之总能让人想起邓丽君的与世长辞。
12. Lancet Respir Med 2020; 8: 461-474.
雷利单抗（reslizumab）是抗IL-5人源化的IgG4-κ单抗。皮下注射固定剂量（110 mg）的雷利单抗无助于降低伴有外周血嗜酸粒细胞增多（≥300细胞/μL）的难治性重症哮喘的急性发作频次，也不能减少口服激素依赖性重症哮喘患者的激素用量。既然无效，今后也就无须再试了。
12. Lancet Respir Med 2020; 8: 671-680.
轻度哮喘患者按需吸入布地奈德-福莫特罗对于控制哮喘症状是否有效，与生物标志物无关。另一方面，外周血嗜酸性粒细胞计数升高的患者，日常维持吸入布地奈德的疗效优于嗜酸粒细胞计数不升高的患者。可以这么简单地理解：所有的轻度哮喘患者都可以优先考虑按需吸入方案，哮喘不发作的一段时间内可以尝试停用。
13. Lancet Respir Med 2020; 8: 987-999.
每天1次吸入固定剂量的激素+长效β2-激动剂联合制剂治疗到26周时，改善肺功能的疗效大大优于单独吸入激素。大剂量吸入糠酸莫米松+茚达特罗的疗效不低于每日两次吸入联合使用的丙酸氟替卡松-沙美特罗西那福特。这就说明，新药物的开发让糠酸莫米松+茚达特罗能够成为控制哮喘全新的选择。
14. Lancet Respir Med 2020; 8: 1000-1012.
每天1次使用单一装置同时吸入3种药物（糠酸莫米松+茚达特罗+格隆溴铵）控制哮喘的疗效优于只吸入激素+长效β2-激动剂（糠酸莫米松+茚达特罗或氟替卡松+沙美特罗），而且吸入3种药物组和2种药物组的不良反应并无差别。世界总是向好的方面发展的，新药物的疗效通常优于老药物，而且安全性更可靠。要不然，人们就不会千方百计开发新的药物。
15. N Engl J Med 2020; 382: 525-533.
以前的研究提示，孕妇额外补充维生素D能降低婴幼儿哮喘的发病率。然而，N Engl J Med今年发表的研究结果显示，干这种事既不能降低6岁婴幼儿哮喘发病率，也不能减轻哮喘患儿的喘息症状。尽管宁教授不高兴看到这样的研究结果，但对于希望降低婴幼儿哮喘的发病而言，孕妇额外补充维生素D显然是个多余的动作。
以上15项优质的论文结论，是我摘自2018～2020年间发表在N Engl J Med、Lancet、 Lancet Respir Med等3本杂志上的RCT结果。让我感到有点意外的是，同期的JAMA和Blue Journal发表关于哮喘的RCT并不让人惊喜。
在循证医学时代，所有常见病治疗观念的更新速度日新月异，新药物层出不穷。正是得益于医学科学技术的迅猛发展，只要经过规范的吸入治疗，绝大多哮喘患者都能得到良好的控制。今天，因为单纯的哮喘急性发作而猝死的情况已经变得极其罕见，本人过去15年间从无见过1例。
2020年11月10日